Высокое положение Чандарли Халил-паши вызывало сильную зависть клики, окружавшей Мехмеда, который столкнулся с правлением в условиях, значительно отличающихся от того стабильного баланса сил в Малой Азии и Румелии, к которому его заботливо готовили Мурад и его советники. Чандарли Халил боялся позволить полному энтузиазма молодому султану возглавить армию против крестоносцев и, будучи обеспокоенным гражданским неповиновением в Эдирне, понял, что выбор у него только один – вернуть Мурада, пребывавшего в Манисе. Отправившись из Малой Азии в Эдирне, Мурад не стал входить в город, а повел свою армию прямо на передовые позиции венгров. Великая битва при Варне на румелийском побережье Черного моря произошла 10 ноября. Флот, доставлявший крестоносцев с Запада, еще не достиг Константинополя, и хотя из-за этого армии короля Венгрии и Польши Владислава и трансильванского воеводы Хуньяди вынуждены были сражаться без их поддержки, поначалу они побеждали. Тем не менее к вечеру король Владислав был убит, а его войска бежали. Положительный исход этого сражения был достигнут также благодаря той эффективности, с которой командующий Мехмеда Шихабеддин Шахин-паша перекрыл балканские перевалы, ведущие в долину Фракии, и полководческому искусству Мурада. Правда, это был еще не конец: на следующий год флот крестоносцев атаковал османские позиции на Дунае в союзе с Хуньяди и валашским воеводой, но снова Шихабеддин Шахин-паша успешно командовал защитой.
В первые же месяцы своего правления Мехмед доказал свою независимость от отца, совершив беспрецедентный шаг по девальвации османской денежной единицы, серебряного аспера, более чем на десять процентов. Таким образом можно было чеканить большее количество монет, чтобы покрыть постоянно растущие расходы на управление османской территорией; но в то время как обесцененные деньги принесли доход казне, это имело нежелательные последствия, ухудшив жизнь находящихся на жалованье государственных служащих, которые получали то же число монет, что и раньше, но с более низким содержанием серебра и поэтому более низкого достоинства в реальном исчислении. После битвы при Варне Мурад снова удалился в Манису, но его вторая попытка отойти от дел продолжалась немногим дольше первой. Громче