Сама местность, где расположена церковь, имеет древнейшую историю, уходящую вглубь веков. Описываемая территория расположена в юго-западной части квартала, ограниченного улицами Воздвиженкой, Моховой, Большой Никитской и Романовым переулком. Она расположена рядом с Кремлем, к западу от него; находилась на правом берегу реки Неглинной и была подольем холма (Кремлевского), обжитого еще в дохристианский период становления древней Москвы. Археологические исследования показали, что в древности холм был более выраженным и покрыт лесом, приблизительно в период между IV и II веками до н. э. Он был распахан, что связано с хозяйственной деятельностью древнего поселения на Кремлевском холме. Холм распахивался также и в ХII–ХIII веках, что было уже связано со славянской колонизацией. Местные жители, кроме традиционных сельских занятий занимались и торговлей, о чем свидетельствует обнаруженная здесь редкая находка – медная стрелка от весов для малых взвешиваний для розничной торговли, которая производилась на древней торговой площадке, расположенной в конце Смоленской дороги. Судя по данным археологии, это сельское поселение сгорело где-то около середины XIII века, возможно в связи с нашествием Батыя, после чего территория поселения пришла в запустение вплоть до середины XVI века.
Вид на Кремль зимой. В. Суриков. 1876 год.
По всей видимости, городское освоение территории данного квартала следует относить ко второй половине-концу XV века. Это подтверждается многочисленными летописными записями о пожарах в Занеглименье. В записи об одном из сильнейших московских пожаров 1493 года в частности говорится, что «выгоре посад за Неглимною от Духа Святаго по Черторию, и по Борис и Глеб на Орбате, и до Петровской слободки». Петровская слободка в этой местности называлась по древней церкви Петра и Павла, находившейся здесь в середине XVI века. В результате пожара 1493 года вышел указ Ивана III 1495 года об очистке местности на расстоянии 109 саженей прилегавшей к Кремлю. В результате этого распоряжения вокруг кремлевских стен образовались обширные плацдармы, призванные служить защитой от пожаров. В итоге была сформирована линия современной Моховой улицы. В конце XV – начале XVI веков были построены новые кремлевские стены; в восточной стене Кремля была устроена дополнительная проездная башня (Троицкие ворота). В средневековом городе крепостные ворота являлись одним из основных градообразующих элементов, поскольку к ним подходили важнейшие дороги, связывающие его с другими городами и землями.
Ситуационный план с обозначением мест археологических находок. Археологические исследования проводились на территории Опричного двора Ивана Грозного. 2005 год.
Вскоре после устройства Троицких ворот сформировалось направление улицы Воздвиженки, на которую постепенно перешла трасса Смоленской дороги, поэтому Воздвиженка вначале называлась Смоленской улицей. Одновременно была сформирована и линия Большой Никитской улицы, получившая свое название от церкви Никиты за Неглинной (Никитского монастыря), известной с 1536 года. Рядом с этой церковью в первой половине XVI столетия располагались дворы князей Глинских, родственников второй жены Василия III. Сохранившийся дом № 10 – вероятно, остаток древнего Никитского монастыря, находившегося на углу Кисловского переулка и Большой Никитской улицы. К церкви мч. Никиты, возможно, относится сообщение Карамзина о том, что в ней в 1534 году «без всякой чести» похоронили князя Михаила Глинского – дядю супруги великого князя Василия III Елены Глинской, после кончины Василия выступившего против фаворита царицы Елены и потерпевшего поражение. Позже у этой церкви Никита Романович Юрьев, отец Патриарха Филарета, возродил древний монастырь. В нем, кроме главного собора, были еще две церкви – Великомученика Дмитрия Солунского, примыкавшая к собору, и Воскресения Словущего в колокольне, выстроенной М. Д. Быковским в 1868 году.
Московский Кремль при Иване III. А. М. Васнецов.
В начале XVI столетия двор, где ныне находится церковь Знамения в Романовом переулке был в собственности одного из представителей ветви князей Стародубских Ивана Ромодановского. В 1485 году он участвовал в походе на Казань, а в 1507–1516 годах был наместником одной из московских третей (Зарядья, Заречья (Замоскворечья) или Заяузья). В 1521 году он завещал значительную часть своего имения своей снохе княгине Аксинье Ромодановской, которая происходила из рода Захарьиных-Юрьевых и приходилась теткой будущей царице, первой супруге Ивана IV (Грозного) Анастасии Романовой.
Портрет великого князя Василия III. Из французского издания 1584 года.
В 1547 году в непосредственной близости от этого двора начался один из сильнейших московских пожаров, когда загорелась церковь в Крестовоздвиженском монастыре (располагался на месте дома №7 по Воздвиженке, упразднен в 1813 году). По летописному описанию, от великой бури огонь распространился на все Занеглимение, охватил Арбат до Новинского монастыря, Кисловский переулок, Тверскую, Никитскую улицы, нынешнюю