Следующее испытание было особенно тяжелым. В три раза молдавскую армию превосходила только одна из военных группировок империи. В 1476г. в Молдавию вошли основные силы султана Мехмеда Завоевателя – 150 000 турок и 12 000 валахов. В восточные области Молдавии вторглись татары, и часть молдавской армии была послана против них, так что основным силам вторжения молдавский князь противостоял с 20 000 воинов. На этот раз Штефан отступил, беспощадно опустошая собственную страну, чтобы лишить турок источников снабжения. Население Молдавии было вынуждено вспомнить суровый опыт своих предков и бежать от захватчиков в горы и леса. Самым же удивительным было то, что это вторжение не положило конец молдавской независимости. После отступления Штефан Великий все же вступил в бой. В ожесточенном сражении у Рэзбоень молдавские силы потерпели поражение, но не были разбиты окончательно. Затем султан осадил столицу страны Сучаву, крепость Нямц и ряд других опорных пунктов. Молдаване продолжали отчаянно сопротивляться за стенами своих городов, в горах и лесах. Наконец сыграл роль и заключенный Штефаном союз с Венгрией. Известия о приближении к молдавской границе армии короля Матьяша испугали измотанных боями и голодом турок. Они повернули назад и покинули опустошенную страну, так и не сломив ее сопротивления.
Молдавия стала известна всей Европе (чего опять же не случалось не до не после того) – под впечатлением ее успехов сложилась антитурецкая коалиция в составе Молдавии, Валахии, Венгрии и Венеции. Правда, воспоминания о Никополе, Варне и Косово помешали ее участникам предпринять решительное наступление, союз постепенно распался. В 1484г. армия нового султана Баязида вторглась в южную часть Молдавского княжества и овладела городами Килия и Четатя Алба (нынешний Белгород Днестровский в устье Днестра), отрезав Молдавию от устья Дуная и Черного моря и лишив ее значительных доходов от международной торговли. Попытки Штефана контратаковать были безуспешными, но и султан воздержался от рискованного похода вглубь Молдавии. Когда таким образом обозначилось равновесие сил, стороны заключили в 1485г. мир.
Под конец своего правления Штефан расквитался с третьим сильным соседом Молдавии – Польшей –