В октябре 1905 года возглавлял многотысячные революционные митинги в Киеве. После объявления Манифеста 17 октября возглавлял массовые выступления, в ходе которых революционная толпа заняла и разгромила здание Киевской городской думы и завершившиеся столкновением с полицией и войсками и погромом.
Был объявлен в розыск, скрылся за границу, затем два года жил в Финляндии, выполняя поручения в качестве агента ЦК. Делегат V съезда РСДРП в Лондоне, на который он получил мандат от организации козловских железнодорожных мастерских Тамбовской губернии. На съезде Шлихтер был под псевдонимом Евгеньев, а на векселе о получении от англичанина денег, необходимых на выезд делегатов съезда в Россию, подписан Никодим.
В сентябре 1907 года был командирован большевистским ЦК в Москву на избирательную кампанию в 3-ю Государственную Думу. В 1907–1908 годах – член Московского комитета РСДРП. В феврале 1908 года возвратился в Петербург.
В июле 1908 года был арестован в Ярославле. После установления личности он был отправлен в Киев для предания суду по революционной деятельности в 1905 году. В Киеве он просидел в крепости Косой Капонир около 9 месяцев, был предан военно-окружному суду за призыв к вооруженному восстанию 18 октября 1905 года (ст. 129 Угол. Улож.), за призыв к организации народной милиции и за оскорбление величества во время произнесения речей с балкона городской думы во время народного митинга 18 октября 1905 года в Киеве (ст. 103 Угол. Улож.). По 103 ст. (каторга до 8 лет) был оправдан за недостаточностью улик, а по 129 получил максимум, предусмотренный этой статьей, а именно – ссылку на поселение в Сибирь с лишением всех прав состояния. В Сибири Шлихтер пробыл до Февральской революции 1917 года.
После Февральской революции 1917 года – член Красноярского губкома партии и губисполкома. Прибыл в Петроград в конце мая 1917 года. Делегат VI съезда РСДРП(б). Во время выступления 4 июля был на улицах Петрограда.
В октябрьские дни 1917 года – член Московского комитета партии и МВРК. В ноябре 1917 года народный комиссар земледелия РСФСР, с декабря 1917 по февраль 1918 года – нарком продовольствия РСФСР. С марта 1918 чрезвычайный комиссар продовольствия Сибири, а затем Пермской, Вятской, Уфимской и Тульской губерний. В 1919 году – наркомпрод Украины. В 1920–1921 годах – председатель Тамбовского губисполкома. Неудачно боролся с тамбовскими повстанцами, за что был снят с должности. С 1921 года – на дипломатической работе, член коллегии НКИД СССР. Работал в Финляндии в качестве председателя смешанной комиссии. В 1922–23 годах – полпред и торгпред СССР в Австрии, в 1923–27 годах уполномоченный и член коллегии НКИД на Украине.
В 1927–1929 годах – наркомзем УССР, один из идеологов создания агроиндустриальных комбинатов. Председатель Укркомзета. Действительный член Комакадемии при ЦИК СССР с 1930 года, академик АН УССР с 1928 года, академик АН БССР с 1933 года, доктор экономических наук (1936). В 1931–1938 годах вице-президент АН УССР, одновременно