У Леонардо было в Милане достаточно дел. Он деятельно занялся вопросом проведения Мартезанского канала, причем не забывал и интересов земледелия. В одной из рукописей Леонардо рассуждает о том, каким образом вознаградить пахотную землю и луга за воду, которая будет отведена в канал, и указывает удобнейшие способы копать колодцы. В то же время Леонардо представил проект устройства шлюзов в канале Святого Христофора. Этот проект так понравился Людовику XII, что король дал Леонардо в полную собственность несколько шлюзов, но художник никогда не воспользовался этой концессией. Одновременно Леонардо редактировал и иллюстрировал рисунками и чертежами последнюю часть книги Луки Пачоли «О божественной пропорции» – сочинение, изобилующее весьма остроумными арифметическими и геометрическими теоремами. Оно было посвящено еще Лодовико Моро.
Придворный шум и интриги, окружавшие его, несмотря на покровительство короля и его наместника Шарля д’Амбуаза, часто утомляли Леонардо, и он покидал на время Милан, скрываясь на вилле Ваприо у своих лучших друзей Мельци.
Между тем Флорентийская республика, отпустив Леонардо к Людовику XII, вдруг спохватилась и потребовала, чтобы художник возвратился и продолжал здешние работы. Из-за этого началась целая дипломатическая переписка. О Леонардо спорили, как будто бы речь шла о целой провинции. Замечательно свидетельство миланского наместника Шарля д’Амбуаза, который в одном из своих писем говорит о Леонардо: «Я любил его по его произведениям. Но когда я познакомился с ним лично, я убедился, что он еще более велик, чем его слава». Это показание могущественного современника не совсем согласуется с мнением Мишлэ, будто Леонардо угодничал перед сильными мира сего.
Между тем, война не прекращалась. В 1511 году сын умершего в плену Лодовико Моро герцог Максимилиан Сфорца разбил французов и победоносно вступил в Милан. Нечего и говорить, что Максимилиан, который ребенком часто сиживал на коленях у Леонардо, удержал художника при своем дворе и заказал ему два своих портрета. Но и он недолго удержался в Милане, и война продолжалась с переменным счастьем еще три года.
Время было самое тяжелое для искусства. Единственным прибежищем оставался Рим. Леонардо собрал своих любимых учеников и, как древний пророк, оставил негостеприимный край. На первой странице одной из его рукописей есть лаконическое повествование об этом переселении: «Выехал из Милана в Рим с Джованни, Франческо Мельци, Салаи, Лоренцо и Фанфойя».
Второй миланский период в жизни Леонардо дал мало капитальных произведений. За это время из-под его кисти появляются несколько портретов, колоссальная Мадонна (вилла Ваприо), луврский «Иоанн Креститель», которого некоторые критики считают изображением Вакха, и Иродиада, далеко превосходящая находящуюся подле нее (во Флоренции) Мадонну его соперника Микеланджело.
В