Практически всю свою кинокарьеру Орлова боролась за то, чтобы выглядеть на экране красивой. С годами это превратилось чуть ли не в маниакальную болезнь. Александров, снимая ее, прибегал к различным ухищрениям: например, он с помощью специальной подставки поднимал ее стул, чтобы софит светил ей в лицо. Таким образом свет разглаживал ее морщины, которых с возрастом становилось все больше. Когда и это перестало помогать, Орлова (наверное, одна из первых советских киноактрис) стала прибегать к пластическим операциям. Из своих поездок за границу она привозила не только редкие по тем временам туфли на прозрачных каблуках, но и специальный крем для лица и рук (руки у нее испортились еще в юности). Именно из страха показаться некрасивой Орлова панически боялась фотографироваться, сниматься на видеокамеру, всегда скрывала и свой истинный возраст. Когда в феврале 1972 года ей исполнилось 70 лет, она лично попросила высоких начальников ни в коем случае не упоминать ее возраст.
Кроме этого, звезда советского экрана всю жизнь мучилась светобоязнью, отчего на окнах ее квартиры всегда были задернуты плотные портьеры. Судя по всему, эта боязнь появилась у нее в конце 20-х, когда арестовали ее первого мужа, в 30-е годы болезнь укрепилась. Из тех же времен к ней пришла и бессонница, которой она мучилась всю жизнь.
В последние 20 лет своей жизни Орлова практически перестала сниматься в кино. В 1959 году Александров снял фильм «Русский сувенир», где она получила главную роль (Варвара Комарова), однако фильм большого успеха не имел. Еще более печальная участь постигла другую их совместную картину – шпионский боевик «Скворец и Лира», который вообще не добрался до проката – его запретили к выпуску на стадии приемки.
Эта неудача окончательно подточила и без того слабое здоровье Орловой. В конце 1974 года она в очередной раз угодила в больницу. Врачи обнаружили у нее рак поджелудочной железы, но ей об этом не сказали. Они сообщили эту скорбную новость только Александрову, а тот сообщил жене, что у нее камни в почках. Но Орлова, судя по всему, догадывалась, что ее дни сочтены. Идя ей навстречу, врачи разрешили актрисе на пару дней вернуться домой, чтобы встретить Новый год вместе с мужем. В первых числах января Орлова снова вернулась в больницу. А спустя несколько дней ее состояние резко ухудшилось. Как утверждают очевидцы, Орлова уже догадывалась, что умирает, что жить ей осталось совсем немного. В эти дни она никого не допускала к себе в палату, кроме врачей и мужа. Последний приезжал к ней каждый день и находился в палате до позднего вечера, после чего уезжал ночевать в их квартиру на Бронной.
Орлова умерла 26 января 1975 года. Александров в эти минуты находился дома и узнал эту скорбную весть от врача, который позвонил