Возглавив общество в 1897 г., ученый превратил его в подобие украинской Академии наук. В НОШ начали работать историческая, философская и естественно-математическая секции, действовали музей, библиотека, типография, книжный магазин. По инициативе М. Грушевского начался выпуск «Источников к истории Украины-Руси» – уникального этнографического сборника.
Еще во львовский период своей деятельности ученый решился воплотить в жизнь давнишнюю творческую мечту – создать обобщающую работу по истории Украины. Это казалось ему делом чести своей и своего поколения. В 1899 г. вышел первый том монументального труда Грушевского «История Украины-Руси». Вначале предполагалось издать трехтомное сочинение, но по мере исследовательской работы труд разрастался и в итоговом варианте представляет собой неоконченный десятитомник. До 1913 г. вышло 7 томов и первая половина восьмого. Последний, десятый том был опубликован уже после смерти ученого в 1937 г. Позже увидели свет и краткие, так сказать, «полумерные» варианты этой работы: «Очерк истории украинского народа» (1904) и «Иллюстрированная история Украины» (1911). В этих сочинениях М.С.Грушевский, опираясь на обширный документальный материал, данные этнографии и археологии, доказывал, что история украинского народа началась не с XIV в., как до этого считалось, а с IV в., со времен славянских племен антов. Первым украинским самостоятельным государством была Киевская Русь, преемницей которой ученый считал не Владимиро-Суздальскую, а Галицко-Волынскую землю. В сжатом виде свою концепцию Грушевский изложил в ставшей широко известной статье «Обычная схема Русской истории и дело рационального изложения истории восточного славянства». С воодушевлением воспринятая славянской интеллигенцией, статья встретила неприятие и осуждение в официальной российской историографии.
Грушевскому во время работы в Львовском университете удалось создать свою историческую школу, к которой принадлежат такие известные украинские историки, как И. Крипьякевич, И. Джиджора, Е. Трелецкий, С. Томашевский.
В Галиции Михаил Сергеевич начал и политическую деятельность. Довольно быстро он сблизился с представителями демократической элиты Западной Украины, в частности с выдающимся поэтом, ученым и общественным деятелем И.Я. Франко. Профессор Грушевский стал одним из инициаторов основания Украинской национально-демократической партии, заняв в ней пост заместителя председателя. Но довольно скоро он разошелся с большинством руководства партии, так как отстаивал более радикальные позиции. Свои взгляды ученый смог выразить на страницах журнала «Литературно-научный вестник», где стал проводить идею равноправия украинцев с поляками, русскими и австрийцами. Это вызвало обострение отношений с влиятельными польскими кругами, которые фактически похоронили его идею создания во Львове украинского