Формально можно выстроить следующую схему метаболизма, в котором Лекарство 1 рассматривается с точки зрения влияния на метаболизм в печени, Лекарство 2 – с точки зрения результата воздействия на него метаболитов печени.
Лекарство 1
• Индуцирует метаболизм в печени
• Ингибирует метаболизм в печени
• Не влияет на метаболизм в печени
Лекарство 2
• Метаболизируется ферментами печени до неактивного метаболита
• Метаболизируется ферментами печени до активного метаболита (превращается из пролекарства в лекарство)
• Не метаболизируется ферментами печени
Возможны следующие варианты взаимодействия данных лекарств (Таблица 1).
Таблица 1.
Варианты взаимодействия Лекарства 1 и Лекарства 2
Наиболее очевидными эффектами изменения концентрации Лекарства 2 являются следующие:
• Увеличение концентрации лекарства приводит к возникновению побочных эффектов, порой очень серьезных.
• Уменьшение концентрации лекарства приводит к снижению его лечебного эффекта.
Следовательно, в клинической практике необходимо учитывать, не только способность одного препарата ингибировать или индуцировать печёночный метаболизм, но и как действует второй медикамент (как пролекарство или лекарство). Препарат, назначаемый в качестве пролекарства, подразумевает его обязательный метаболизм в печени для достижения лечебного эффекта, следовательно, необходимо избегать параллельного назначения лекарств, ингибирующих его метаболизм в печени. Идеальным, но не всегда достижимым, является назначение препаратов, не оказывающих влияние на печеночный метаболизм.
АПМ, вызывающими ферментное индуцирование, являются барбитураты (например, фенобарбитал, бензобарбитал, примидон), бензодиазепины (например, диазепам, клоназепам), гидантоины (фенитоин, фосфенитоин), карбоксамиды (карбамазепин), топирамат (в высоких дозах), руфинамид (слабый потенциал индукции).
Для фенобарбитала и карбамазепина присуща самоиндукция – способность ускорять собственный метаболизм. Данные препараты могут также усиливать выведение назначаемых одновременно с ними других АПМ.
При совместном использовании индуктора с другим препаратом дозу последнего иногда необходимо увеличивать, а при отмене индуктора – снижать. Решение базируется на клинической эффективности и переносимости конкретных препаратов, при наличии сомнений – данных о концентрации в плазме, ширине «терапевтического окна» и других фармакодинамических параметрах.
Классическим примером вышеописанного взаимодействия является сочетание