Гибель Бурбона привела к трагическим событиям. Она не только не остудила пыл армии, но привела ее к полной анархии. Защищать Рим было практически некому: около пяти тысяч ополченцев под командованием кондотьера Ренцо де Чери да швейцарская гвардия, личная охрана папы. Швейцарцев порубили прямо на ступенях дворца Сан-Петро. Из 189 гвардейцев чудом уцелело тридцать девять. Это был роковой день для ватиканской охраны. До сих пор гвардейцы принимают присягу именно 6 мая.
Город был взят, христианское войско расправилось с Римом с величайшей жестокостью. Защитники были казнены. Хроники пишут, что четыре тысячи горожан были изрублены алебардами, шел поголовный грабеж. Грабили и частные дома, и церкви. Среди наемников были протестанты, которые с ожесточением выливали на католический Рим свою ненависть. Позднее писали, что Лютер не одобрил подобной жестокости.
Командовать испанцами стал принц Оранский. Вся ватиканская власть – кардиналы, епископы, охрана, а также олигархическая верхушка города антииспанского направления – укрылись в замке Святого Ангела. Папа тоже покинул свой дворец Сан-Пьеро, ушел в замок по тайному ходу пассетто. Бенвенуто числился папским музыкантом, поэтому он в числе прочих попал в замок и стал его защитником. Произошло это как бы само собой. Он поднялся на башню, где стояли сакры и фальконеты – артиллерийские орудия того времени. Глядя через зубцы стен, как враги разрушают город, как горят жилища, где прячутся жены и дети, пушкари впали в отчаяние и не могли стрелять. Бенвенуто в отчаяние не впал. Он схватил фитиль, навел правильно орудие и дал залп. Так он и стрелял без остановки весь день. «Некоторые кардиналы и синьоры благословляли меня».
Обороной руководил мессер Антонио Санта-Кроче. Этот вельможа лично поблагодарил Бенвенуто и распорядился, чтобы его, как самого меткого, разметили вместе с орудиями на самой высокой точке, у подножия скульптуры Ангела, венчающего замок. В помощь дали людей, провиант, хорошо заплатили и приказали «продолжать, как начал».
Осада замка продолжалась месяц, и все это время Бенвенуто был при пушках. Папа Климент попросил помощи у герцога Урбинского – Франческо Мария делла Ровере (1491—1538). Герцог был племянником папы Юлия II и командовал ранее папскими войсками. Позднее он перешел на службу в Венецию. Делла Ровере,