Несколько лет спустя Франсиско Писарро успешно завоевывает богатейшую империю инков, посылая невиданные потоки золота и драгоценностей в королевскую казну из глубин Южной Америки и разжигая аппетиты обретения богатства и славы в её ещё не открытых или не освоенных землях у многих испанских аристократов и бедняков. В 1535 году представитель одного из самых именитых и богатых родов Кастильи Педро де Мендоса добивается разрешения Карла V на снаряжение за свой собственный счёт самой крупной экспедиции в Новый Свет с целью заселения земель бассейна Ла-Платы и защиты их от посягательств Португалии со стороны её расширявшихся владений в Бразилии. Именно Мендосе выпала честь основать в 1536 году на южной стороне устья Ла-Платы поселение под длинным церковным, как тогда было принято у католиков, названием «город Нашей Богоматери Святой Марии Доброго Ветра» (Nuestra Seсora Santa Maria del Buen Aire), или Буэнос-Айрес. Однако отсутствие снабжения, постоянные нападения индейцев и серьёзная болезнь вынудили Мендосу уже в следующем году отплыть в Испанию, но до пиренейских берегов он не доехал, расставшись с жизнью во время перехода через Атлантику.
Несколько месяцев после отъезда Мендосы два его заместителя, оставленных им в Буэнос-Айресе, Хуан де Айолас и Доминго де Ирала, решили сами попытаться обнаружить прославленные богатства новых земель и отправились в длительную и опасную экспедицию на расстояние свыше 1500 км от своей базы вверх по Ла-Плате и затем по реке Парагвай. Весь отряд Айоласа пропал без вести во время этого труднейшего похода, а Ирала сумел добраться до слияния Парагвая с ещё одной крупной рекой – Пилкомайо, где основал город Асунсьон, что по-испански значит «Успение». По сравнению с голодными условиями и враждебным окружением воинственных индейцев в Буэнос-Айресе Асунсьон имел тогда немало преимуществ, что и побудило немногих остававшихся в городе Доброго Ветра поселенцев перебраться в более привлекательное и надёжное «Успение». В течение целого ряда последующих десятилетий Асунсьон выполнял роль главной базы в завоевании и заселении северных областей сегодняшней Аргентины. Сам Буэнос-Айрес был возвращён к жизни в 1580 году, когда Хуан де Гарай привёз туда часть колонистов из Асунсьона.
Будущая