Вдобавок к русским городам потянулись караваны среднеазиатских купцов, они сочли, что торговля через Сибирь сможет заменить погибший Шелковый путь. Для Москвы это тоже было выгодно, купцам даже предоставили право беспошлинного торга, что решало проблему снабжения сибирских гарнизонов. Россия стала устраиваться в Сибири «всерьез и надолго». В 1593 г. были подчинены вогульские Пелымское и Кондинское княжества, возникли города Пелым и Березов. Между тем Кучум был союзником и вассалом хана Бухары Абдулмумина. Поэтому воевал не только с русскими, а и с казахским ханом Тевеккелем. Его стеснили с двух сторон. А казахи уже успели установить дружеские связи с русскими, и Тевеккель направил в Москву посла Кул-Мухаммеда с просьбой помочь «огненным боем». Был поднят и вопрос о подданстве – русское правительство обещало в этом случае прислать даже не «огненный бой», а «много рати с огненным боем».
В казахские степи поехал в 1595 г. посол Степанов, и Тевеккель на подданство согласился. Но вскоре он погиб в походе, а его сыну Есиму, ставшему ханом, подданство уже не понадобилось. В Бухаре был убит Абдулмумин, успевший истребить всех потенциальных наследников, династия бухарских Шейбанидов пресеклась, и в ханстве начались гражданские войны. Поэтому Есим без особого труда захватил Ташкент. А правитель Ургенча при поддержке Ирана изгнал из Хорезма бухарских наместников, провозгласив себя независимым ханом. Кучум, лишившись поддержки Бухары, стал терпеть поражения, большинство его сыновей попали в плен к русским. Он него отпали ногаи, татарские и башкирские князья стали переходить на службу к царю. Бывший царь почти ослеп, с оставшимся маленьким отрядом скитался по степям, добывая пропитание угонами скота, и погиб в ногайских кочевьях.
Города в Сибири стали расти один за другим. В 1594–1598 гг. возникли Обдорск (Салехард), Сургут, Кетский острог, Тара. Годунов обратил внимание и на Мангазею. Поморы тут действовали «самостийно», торговали с местными и даже, как стало известно, «дань с них имали воровством на себя». Правительство взяло этот пункт под контроль, в 1600 г. сюда прибыли воеводы Шаховский и Хрущев, упорядочили ясачное обложение, а при сменивших их Кольцове-Мосальском и Пушкине был отстроен город и порт