В 1861 г. Ключевский начинает преподавать сам. В 1861—1881 гг. он читал всеобщую историю в Александровском военном училище. В 1871 г. в Московской духовной академии его избирают на кафедру русской истории, которую ему предстояло занимать до 1906 г. С 1872 по 1888 г. его лекции слушают и на Московских высших женских курсах. В 1872 г. им была защищена магистерская диссертация «Древнерусские жития святых как исторический источник».
В 1879 г. Василия Ключевского приглашают в Московский университет читать курс русской истории, в сентябре того же года он становится доцентом данного учебного заведения. 1882-ой стал особым годом в его биографии: он становится экстраординарным профессором Московского университета, а защищенную им докторскую диссертацию «Боярская Дума древней Руси» издают в виде отдельной книги, которая впоследствии получила очень широкую известность и стала центральным трудом историка. В 1885 г. Василий Осипович становится ординарным профессором, на протяжении 1887—1889 гг. он декан историко-филологического факультета и проректор.
В 1889 г. Ключевского включают в ряды членов-корреспондентов Императорской Академии наук по разряду историко-политических наук. В этом же году публикуется его «Краткое пособие по русской истории» (полный курс был издан позднее, в 1904 г., и включил в себя 4 тома). На протяжении 1893—1895 гг. слушателем курса русской истории в исполнении В. О. Ключевского являлся великий князь Георгий Александрович – такое поручение преподавателю дал император Александр III. В 1900 г. Василий Осипович – ординарный академик Императорской Академии наук по истории и древностям русским (вне штата). В 1905 г. историку было официально поручено принять участие в работе комиссии, пересматривающей законы о печати, а также участвовать в совещаниях, посвященных учреждению Госдумы и определению ее полномочий. В апреле 1906 г. его избирают членом Государственного совета от Академии наук университета, но Ключевский отказался от предлагаемого звания, считая, что участие в этом органе не предоставит должной свободы в обсуждении государственных проблем. В 1908 г. его избирают почетным академиком Академии наук по разряду изящной словесности.
В. О. Ключевский очень быстро снискал себе славу выдающегося, оригинального лектора, одного из наиболее популярных среди современников. Его лекции по истории России отличались широтой охвата самых разных факторов и аспектов исторического процесса, опорой на большое количество первоисточников, на научный анализ. Все это сочеталось с талантом привлекать и удерживать внимание аудитории мастерским, ярким, запоминающимся изложением информации. Великолепный стиль, отличавший лекции, публицистические