Третий период жизни Агриппы можно назвать временем кризиса среднего возраста. Хотя это мало связано с возрастом, а более основано на личности Агриппы и обстоятельствах, но он наполнен конфликтами, разочарованием и даже депрессией. Все начиналось в довольно благоприятной обстановке. Он вернулся из Италии, чтобы получить должность оратора и адвоката в вольном императорском городе Меце. Здесь его склонность к противостоянию устоявшимся идеям стала создавать ему трудности. До февраля 1519 года он написал трактат «О первородном грехе», в котором утверждал – вразрез с традиционным мнением – что первородный грех означал акт сексуальной связи между Адамом и Евой17. Даже более значительными по влиянию оказались некоторые дискуссии, в которые он оказался втянутым и которые были восприняты как доказательство связи с лютеранской Реформацией. Агриппа читал некоторые сочинения Лютера, и, хотя он никогда не поддерживал Реформацию, некоторые из его друзей, которых он потом оставил в Меце, поддерживали ее18. Более важным для него было то, что он защищал женщину, обвиненную в колдовстве (доказав, среди прочего, что ее обвинители хотели лишить ее имущества)19. Он также стяжал дурную славу, достигшую кульминации в том, что его изгнали с амвона как еретика. Он защищал мнение французского гуманиста Жака Лефевра д’Этапля (1455–1536), что святая Анна, мать Девы Марии, не была (как утверждала средневековая традиция) матерью еще двух дочерей от двух последующих браков и что всех дочерей звали Мария. Возникшие при этом противоречия затруднили пребывание Агриппы в Меце, и он уехал в 1520 году, хотя был в городе весной 1521 года, когда умерла его жена.
Позднее в этом же году он на два года перебрался в Женеву, где женился во второй раз (в ноябре 1521 года). Его жена-француженка до своей смерти в 1529 году родила ему четырех сыновей и дочь. Дочь и один сын умерли в юности. По крайней мере три сына (Аймон, Анри и Жан) пережили его, обосновавшись во Франции. После смерти второй жены он писал: «Если между нами возникало чувство гнева, оно прекращалось до захода солнца». Ранее он называл ее благородной и прекрасной и говорил, что не знает, какая из его двух жен была более любящей и покорной20. Это замечание обнаруживает его традиционное отношение к женщинам.
Ему казалось, что он нашел более прибыльное ремесло, которое он и искал, когда в 1524 году он был приглашен к французскому двору и избрал себе местом пребывания Лион, где стал личным врачом Луизы Савойской, королевы-матери21. Он провел там почти четыре года (самое длительное его пребывание в одном месте со времен его детства). Первые два года были достаточно приятными, но потом он сумел обидеть свою покровительницу отказом составить гороскоп для короля. Время было для Франции напряженным: Франциск проиграл битву при Павии и был взят в плен