В 1341 г. Петрарка, уже известный к тому времени как поэт своей героической поэмой «Африка» о подвигах Сципиона Африканского во 2-й Пунической войне и отдельными «Стихотворными посланиями», коронуется лавровым венком на Капитолии и произносит речь о сущности и назначении поэзии. В это время он работает над историко-биографическим сочинением «О знаменитых людях» (начато в 1337 г., закончено в 1358 г.), пишет диалог-исповедь «Тайна» (1342–1343), повествующую о разладе новых чувств и настроений в душе поэта и старых идейных установок и важную с точки зрения становления нового мировоззрения. К этому же времени относится трактат «О достопамятных вещах» (1343–1345), где на материале древности и современной жизни Петрарка изучает человеческие добродетели. В трактате «Об уединенной жизни» (1346), вдохновленном жизнью в Воклюзе, защищает право на выбор собственного образа жизни и собственных занятий и осмысляет свой особый путь в жизни. Для монахов картезианского монастыря, куда удалился брат Петрарки, он пишет трактат «О монашеском призвании» (1347). В этом же году он приветствует победу в Риме антифеодального движения под руководством Кола ди Риенци.
В 1353 г. Петрарка окончательно переселяется в Италию, оставив Воклюз. Он живет при дворе Висконти в Милане, выполняя в основном дипломатические поручения (1353–1361), затем в Венеции, Павии, Падуе и в Аркве под Падуей, где живет в своем доме вместе с семьей дочери Франчески (род. в 1343 г.), здесь Петрарка умер и похоронен.
В итальянский период жизни он доделывал многие ранее начатые работы и написал новые. Среди последних – «Инвективы против врача» в 4 книгах (1352–1353), где он отстаивает первенствующее положение поэзии и риторики по сравнению со средневековыми схоластическими дисциплинами, и прежде всего медициной; большое сочинение на этические темы «О средствах против всякой судьбы» (1354–1366), инвектива «О невежестве своем собственном и многих других» (1367). Обширная переписка гуманиста, очень ценная для изучения его мировоззрения, включает 24 книги писем «О делах личных», «Письма без адреса», «Старческие письма», незаконченное письмо «К потомкам» – своеобразную автобиографию гуманиста, доведенную до 1351 г. Латинское стихотворное наследие составляют поэма «Африка», 12 эклог «Буколическая песнь» и «Стихотворные послания», итальянское наследие включает, кроме «Книги песен», морально-аллегорическую поэму «Триумфы», оставшуюся незаконченной.
Ниже приводятся фрагменты из инвективы «О невежестве своем собственном и многих других», направленной против венецианских философов-аверроистов и против всей схоластической философии и ее главного авторитета – Аристотеля; Петрарка противопоставляет оппонентам свое понимание задач философии, заявляет о ее ориентации на человека, соединяет неразрывными узами знание и нравственность. Публикуемые далее два диалога взяты из работы «О средствах против всякой судьбы», одной из самых популярных книг в XV–XVI вв., первой из работ