Бывший капитан «Ниньо» Висенте Яньес Пинсон был также сподвижником Христофора Колумба. Он вышел из порта Палос на четырех судах 18 ноября 1499 года, направляясь в Атлантику по юго-западному курсу. Первым из европейцев Пинсон открыл 20 января 1500 года северо-восточное побережье Бразилии от устья полноводной Амазонки, крупнейшей реки Южной Америки, по которой поднялся вверх на 50 км. Пройдя далее вдоль Гвианы и Венесуэлы, побывав на островах Тринидад, Тобаго, Эспаньола (Гаити), Багамы, Пинсон успешно вернулся в Испанию на двух оставшихся кораблях в сентябре 1500 года.
Завершил обследование северного побережья Южной Америки севильский моряк Родриго Бастидас. Взяв курс на Новый Свет 5 июля 1500 года, он на двух каравеллах прошел почти тысячу километров вдоль латиноамериканского побережья – от полуострова Гуахира (Колумбия) до Панамского перешейка.
Вскоре после Пинсона на побережье Бразилии (21 апреля 1500 года) побывала экспедиция заклятого врага Испании. То была экспедиция португальских моряков, отправленных из Лиссабона их монархом Мануэлем I Счастливым 9 марта 1500 года для повторения успешного плавания Васко да Гама в Индию. Командовал эскадрой в 12 кораблей с полутора тысяч моряков и солдат португальский дворянин Педру Альвариш Кабрал (1460—1526). Посещение Америки вовсе не входило в его планы, но вмешалась природа. Буря, сильные ветры и морское течение занесли флотилию Кабрала далеко на запад, в сторону от предполагаемого маршрута вдоль западного побережья Африки. Не подозревающий, что перед ним материк Америки, Педру Кабрал торжественно объявил «открытый» им «остров» владением португальской короны. В результате, несмотря на приоритет испанцев, они раньше побывали в Бразилии, и по иронии судьбы Бразилия стала португальской, а не испанской колонией. Название происходит от имени мифического острова Бразил, средневековые тракты и карты помещали этот остров в западной части Атлантического океана.
Захватив к концу первого десятилетия XVI века почти все острова Карибского моря (Пуэрто-Рико, Эспаньела, Куба и др.), испанцы начали их заселение и проникновение вглубь необъятного материка.
3 марта 1513 года флотилия из трех кораблей губернатора острова Пуэрто-Рико, знатного кастильского дворянина дона Хуана Понсе де Леона взяла курс на север. Благополучно пройдя через Багамский архипелаг, она обнаружила на горизонте неведомую землю. Так был открыт полуостров Флорида (Северная Америка), а затем и мощное атлантическое течение Гольфстрим. Последующие попытки Понсе де Леона освоить Флориду оказались безуспешными: враждебные индейцы дали решительный отпор иноземцам и раненый губернатор вскоре умер на Кубе.
В 1517 году Франсиско Эрнандес де Кордоба открывает часть побережья полуострова Юкатан. Племянник губернатора Кубы Диего Веласкеса –