В XI веке японцы дважды воевали против айнов – в 1056 и 1083 годах. Эти войны получили названия «Первая девятилетняя война» и «Последующая трехлетняя война».
К концу XII столетия айны были вытеснены японцами на север Хонсю. Но еще в XV веке граница между айнскими и японскими территориями проходила приблизительно в районе нынешнего города Сэндай в префектуре Мияги. Военные кампании раннего Средневековья, а иногда и мирные контакты айнов и японцев, осуществлявшиеся с японскими крестьянами, бежавшими от феодального гнета в пограничные районы, со сторонниками мелких и крупных феодалов, разбитых в междоусобных войнах, скрывавшихся на айнских территориях от противников, в конечном итоге повлияли на определенные стороны жизни последних. В частности, связи японцев и айнов на северо-востоке Хонсю оказали влияние на формирование некоторых особенностей воинского сословия – самурайства.
Со второй половины XV века начинается завершающий этап порабощения аборигенов Японских островов японцами. Во второй половине столетия ведущая роль в деле покорения айнов и захвата их земель перешла к феодалам клана Мацумаэ, которые начали с острова Хонсю проникновение на еще не входивший тогда в состав Японского государства остров Эдзо (Хоккайдо). На юге этого острова, на полуострове Осима, японцами был сооружен первый опорный пункт (военное поселение) с замком, где сосредотачивались японские колонисты, готовившие свои военные кампании против айнов. Почти вся четырехсотлетняя история феодального объединения Мацумаэ на севере архипелага вплоть до XIX века представляет собой непрерывную цепь карательных экспедиций и войн по подчинению айнского населения японскому владычеству. Отношение мацумаэсского клана к айнам, как писал русский востоковед Д. М. Позднеев, можно охарактеризовать одним словом: истребление.
С 1457 года, при основателе клана Мацумаэ Такэда Нобухиро (1431–1494), японцы воевали с айнами, которыми руководил их вождь Косямаин. К числу наиболее значительных айнских выступлений XVI века относятся войны 1525 и 1529 годов под предводительством айна Танасягаси и 1536 года под руководством Тариконны. В XVII веке произошли несколько мощных восстаний айнов в 1643 (восстание Мэннаукэи), 1653 и 1662 годах. Все они были с особой жестокостью подавлены японцами.
Одним из последних крупных выступлений айнов за свою независимость была война против японского господства, организатором которой являлся айнский вождь Сякусяин, пользовавшийся большим авторитетом среди коренного населения Хоккайдо. Война, продолжавшаяся почти три года (с 1669 по 1672 год), держала в большом напряжении феодалов Мацумаэ. Она была закончена лишь ценой огромных усилий. В сражении в местности Куннуи японцы применили против айнов, вооруженных луками и ядовитыми стрелами, огнестрельное оружие – пушки и ружья, в результате чего последние понесли тяжелые потери. По свидетельствам хронистов, убитых было так много, что их невозможно было даже сосчитать.