При сасанидском царе Перозе (459–484), сыне и преемнике Йездигерда II, моральное сопротивление армянских христиан продолжалось под руководством патриарха Гута, или Гюта I, Арахезаци (461–478). Обвиненный в нарушении приказов сасанидских наместников и, что было гораздо хуже, в тайных сношениях с византийцами, Гют был вызван к персидскому двору (471) и сослан в деревню Отмус в Вананде (472), где умер в 478 г. Однако Сасаниды, вынужденные воевать с гуннами-эфталитами на границах Хорасана, ослабили религиозные гонения на армян. Во всяком случае, опасаясь новых вооруженных восстаний, позволили установить де-факто определенную веротерпимость. Тем не менее в 481 г. вспыхнуло армянское восстание под предводительством Ваана Мамиконяна, главы этой семьи и племянника героя Вардана Мамиконяна. Ваан, которому помогал патриарх Ованес I Мандакуни, поначалу добился блестящих успехов. Он изгнал персов из Двина (Дуина), в то время как его брат Вассак обратил в бегство одну из их армий в битве при Акори, южнее Эчмиадзина и Аракса и севернее Большого Арарата. Однако сасанидский царь Пероз послал в Армению новые войска, которые буквально раздавили восставших. Вождь армян Саак Багратуни, один из сподвижников Ваана Мамиконяна, был убит (482). Персидский военачальник Зармир Карен отбил у армян их столицу Двин и принудил Ваана Мамиконяна бежать к границам Византийской империи. Тем не менее Ваан очень скоро вернулся в Армению, где начал вести против войск персидских оккупантов упорную партизанскую войну.
Ситуация в Армении резко изменилась под воздействием перемещений центральноазиатских народов. Кочевая орда гуннов-эфталитов, хозяйка Западного Туркестана (современный Русский Туркестан) и части Афганистана, по-прежнему угрожала сасанидской провинции Хорасан. В 484 г. царь Пероз выступил против этих варваров, но был ими убит, а его армия полностью разгромлена. После чего эфталиты на некоторое время оккупировали округа Марвирод и Герат в хорасанском пограничье.
Армяне от этой катастрофы только выиграли. Персидские полководцы Зармир Карен и Михран поспешили вывести войска из Армении, чтобы идти спасать Персию от варваров. Впрочем, новый персидский царь Балаш (484–488), по совету Зармира, заключил с предводителем армян Вааном Мамиконяном мир, представив ему не только право свободного отправления христианской религии, но также – весьма унизительное условие – разрешив разрушить все маздеитские храмы, построенные в Армении. Он даже даровал Ваану достоинство марзпана, то есть царского наместника в Армении. Таким образом, армянский герой добился фактической автономии для своей родины, которой управлял под сасанидским сюзеренитетом с 485 по 505 г.
Святой патриарх Ованес I Мандакуни обосновался в Двине под защитой славного Мамиконяна. Там он и умер, окруженный всеобщим уважением, в 490 г. «Благодаря своему мудрому управлению, он сумел так успешно исправить разрушения, причиненные войнами последних лет, что его имя остается наиболее почитаемым