Пьеро было 17 лет, когда Козимо Старший был изгнан из Флоренции. Он находился тогда в Муджелло со своей матерью и двумя братьями: 12-летним Джованни и 3-летним Карло. Впоследствии Пьеро настиг отца и дядю Лоренцо в Венеции, а потом поехал путешествовать по Северной Италии. Он провел много времени в Ферраре, где был желанным гостем при дворе династии д’Эсте. Там Пьеро впитал утонченную культуру двора и воспользовался лекциями просвещенных учителей, вызванных для обучения наследника Никколо д’Эсте. Так он стал превосходным знатоком классических языков: древнегреческого и латыни. Пьеро вернулся во Флоренцию вслед за отцом Козимо и дядей Лоренцо. Ему как старшему сыну было суждено принять политическое наследство, которое кропотливо строил его отец. Для управления делами банка Козимо Старший выбрал своего младшего сына Джованни. В 1461 году, еще при жизни отца, Пьеро был избран на шесть месяцев на высокую должность гонфалоньера справедливости. Но после смерти брата Джованни в 1463 году Козимо был вынужден оставить финансовые и политические обязанности банка немощному Пьеро до тех пор, пока тот не обеспечил воспитание двух своих сыновей-подростков: Джулиано и Лоренцо. После смерти отца Пьеро наследует его политическую роль в негласном управлении республикой. Но если при Козимо это еще не признавали в открытую, то с приходом Пьеро это стало общепризнанной реальностью: он стал властителем Флоренции по праву семейного наследования. Хотя, по законам республики, его власть все еще была неофициальной, она просто признавалась молчаливо. Еще дальше пошел его старший сын Лоренцо: его власть стала непреложным фактом, он уже был практически некоронованным герцогом.
Пьеро женился в 1444 году на Лукреции Торнабуони, образованной и воспитанной девушке из старинного, благородного и богатого флорентийского клана. По фамилии этой семьи называется улица, где когда-то проходила самая первая западная стена города. В XV веке она была застроена дворцами элиты: Торнабуони, Торнаквинчи, Строцци, Антинори, Бартолини и других. В те времена это была флорентийская «Рублевка», а сейчас она известна любителям шопинга – все основные бутики расположены на улице Торнабуони.
Брат Лукреции, Джованни Торнабуони, впоследствии закажет роспись фресками главной часовни базилики Санта-Мария Новелла, которую сейчас называют по его фамилии: капелла Торнабуони. Для работы он выберет самого лучшего и талантливого художника Флоренции: Доменико Гирландайо. Тема фресок была: «Истории из жизни Богородицы» на одной стороне часовни и «Истории из жизни святого Иоанна Крестителя» на другой, но это будет уже во времена правления Лоренцо Медичи. Гирландайо был большим мастером по фреске, но алтарных образов на дереве он написал тоже немало, их можно увидеть в галерее Уффици, в галерее Академии и в некоторых церквях Флоренции.