Безоблачное детство принцессы Аликс прервалось внезапно, ей было всего шесть лет, когда 5 ноября 1878 года ее старшая сестра Виктория пожаловалась на острую боль в горле и доктора поставили диагноз – дифтерит. Девочку изолировали от остальных детей, но было уже поздно – через несколько дней заболела юная Аликс, дифтерит протекал у нее в тяжелой форме. А в это время один за другим слегли ее младшая сестра Мария (которую в семье звали Мэй) и одна из старших сестер Ирена, брат Эрнст, а затем и отец – великий герцог. Осталась здоровой только сестра Елизавета, которую срочно увезли из дворца. Герцогиня Алиса, не жалея себя, все силы отдавала, ухаживая за больными.
Шестнадцатого ноября случилась трагедия: умерла младшая из дочерей герцога и герцогини – Мэй, ей было всего 4 года. Вскоре после похорон малышки безутешная герцогиня тоже оказалась больна дифтеритом, за ее жизнь боролись лучшие врачи, своих придворных докторов прислала из Англии королева Виктория. Но все было тщетным – 14 декабря 1878 года великая герцогиня Алиса Гессенская и Прирейнская скончалась.
Герцогский дворец, до этого радостный и полный жизни, погрузился в траур. Вдовец-герцог мало обращал внимание на переживания детей. Маленькая Аликс, после смерти матери, оказалась одинокой и брошенной. У достаточно взрослых старших сестер были свои сложившиеся интересы, она же оказалась совсем одна. Часами шестилетняя девочка оставалась в своей пустой комнате, у нее практически не было даже игрушек и вещей – их сожгли в целях дезинфекции. Покои почившей герцогини Алисы любивший ее супруг распорядился оставить в неприкосновенности, сохранив все ее вещи, практически превратив комнаты жены в музей.
Так получилось, что после смерти матери самым близким человеком для принцессы Аликс стала ее бабушка королева Англии Виктория. Позже принцесса говорила, что бабушка ей заменила мать, а будучи взрослой, писала, что не было в ее жизни человека добрее и заботливее бабушки. Неожиданно для окружающих королева Виктория, которая всегда была строга и достаточно безразлична к своим детям, стала проявлять заботу и внимание к осиротевшим гессенским внукам. Особенно из них она выделяла Аликс. Более того, выделяла ее особо из всех своих многочисленных внуков, с удивлением приближенные видели, что королева может приласкать Аликс, больше, чем с другими, проводит с ней время, занимается ее воспитанием.
С детства принцесса Аликс не отличалась хорошим здоровьем. Она часто чувствовала себя плохо. Врачи поставили ей несколько диагнозов. У принцессы иногда так болели ноги, что она вынуждена была подолгу оставаться в постели или кресле, потому что с трудом могла ходить, это происходило