При жизни Василия III и после его кончины главной боярыней при наследнике состояла Аграфена, вдова боярина Василия Андреевича Челяднина. Отец боярина Василия Андрей, а затем брат Василия Иван были первыми, кто получил от Ивана III высший чин конюшего боярина.
Елена Глинская доверяла Аграфене Челядниной. Ее брат Овчина стал конюшим. В 1536 г. Аграфена вместе с Овчиной сопровождала Ивана IV в его первой поездке на богомолье в Троице-Сергиев монастырь. В следующем году на посольском приеме «ходил у великого князя в дяди место» Иван Иванович Челяднин. Еще через два года дядька получил титул конюшего. Обязанности дядьки были разнообразными. Челяднин был воспитателем наследника. Вероятно, именно он начал знакомить его с книжной премудростью. После смерти матери княжич Иван лишился привычного окружения.
С гибелью Андрея Старицкого старшим среди опекунов стал князь Василий Васильевич Шуйский. Этот боярин, которому было более 50 лет, женился на царевне Анастасии, двоюродной сестре Ивана IV. Став членом великокняжеской семьи, князь Василий захотел устроить жизнь, приличную его новому положению. Со старого подворья он переехал жить на двор Старицких.
Царь Иван говаривал, будто князья Василий и Иван Шуйские самовольно приблизились к его особе и «тако воцаришася». Но так ли было в действительности? Ведь Шуйские стали опекунами малолетнего Ивана по воле великого князя!
Будучи членами одной из самых аристократических русских фамилий, Шуйские не пожелали делить власть с теми, кто приобрел влияние благодаря личному расположению Василия III. Раздор между «принцами крови» (так Шуйских называли иностранцы) и старыми советниками Василия III (боярами Юрьевым, Тучковым и думными дьяками) разрешился смутой. Через полгода после смерти правительницы Шуйские захватили ближнего дьяка Федора Мишурина и предали его казни.
Вскоре же они довершили разгром семибоярщины, начатый Еленой. Боярин и регент Тучков отправился в ссылку в деревню. Его двоюродный племянник Юрьев прожил менее года после описанных событий. Ближайший союзник Тучкова в думе боярин Иван Бельский подвергся аресту и попал в тюрьму. Торжество Шуйских довершено было низложением митрополита Даниила, сподвижника Василия III. Расправившись со своими противниками, Василий Шуйский присвоил себе стародавний титул боярина «наместника на Москве».
Победа Шуйских была полной, но кратковременной. Старый князь Василий умер в самый разгар затеянной им смуты. Он пережил Мишурина на несколько недель. Младший брат Иван Шуйский не обладал ни авторитетом, ни опытностью старшего. В конце концов он рассорился с остальными боярами и перестал ездить ко двору.
Противники Шуйских воспользовались этим, выхлопотали прощение Ивану Бельскому и вернули его в столицу, а Ивана Шуйского послали во Владимир с полками. Однако в результате переворота в 1542 г. опекун вернул себе власть. С помощью своих сторонников в думе он низложил митрополита Иоасафа, а князя Бельского