Определяющим в судьбе Зои стало падение Византийской империи. Император Константин XI погиб в 1453 году во время взятия Константинополя. Спустя 7 лет, в 1460 году, Морея была захвачена турецким султаном Мехмедом II, Фома бежал с семьей на остров Корфу, затем в Рим, где вскоре скончался. Чтобы получить поддержку, в последний год своей жизни Фома перешел в католицизм. Зоя и ее братья – 7-летний Андрей и 5-летний Мануил – переехали в Рим 5 лет спустя после отца. Там она и получила имя Софья. Палеологи поступили под покровительство кардинала Виссариона, который сохранил симпатии к грекам.
Зоя превратилась с годами в привлекательную девушку с темными блестящими глазами и нежно-белым цветом кожи. Ее отличали тонкий ум и благоразумие в поведении. По единодушной оценке современников Зоя была обаятельной, а ее ум, образованность и манеры были безукоризненны. Болонские хронисты в 1472 году восторженно писали о Зое: «Воистину она очаровательна и прекрасна… Невысокого роста, она казалась лет 24; восточное пламя сверкало в глазах, белизна кожи говорила о знатности ея рода».
В те годы Ватикан искал союзников, чтобы организовать против турок новый крестовый поход, намереваясь вовлечь в него всех европейских государей. Тогда по совету кардинала Виссариона папа и решил выдать Зою за московского государя Ивана III, зная о его стремлении стать наследником византийских василевсов. Константинопольский патриарх и кардинал Виссарион пытался возобновить унию с Русью с помощью бракосочетания. Тогда-то великому князю сообщили о пребывании в Риме преданной православию знатной невесты – Софьи Палеолог. Папа обещал Ивану свою поддержку в случае, если тот захочет посвататься к ней. Мотивы для женитьбы на Софье у Ивана III, конечно, были связаны со статусом, блеск ее имени и слава предков сыграли свою роль. Иван III, претендовавший на царский титул, полагал себя преемником римских и византийских императоров.
16 января 1472 года московские послы отправились в далекий путь. В Риме москвичи были с честью приняты новым папой Сикстом IV. В подарок от Ивана III послы преподнесли понтифику шестьдесят отборных соболиных шкурок. Дело быстро пошло к завершению. Папа Сикст IV отнесся с отеческой заботливостью к невесте: он дал Зое в приданое, кроме подарков, около 6000 дукатов. Сикст IV в соборе святого Петра совершил торжественную церемонию заочного обручения Софьи с московским государем, которого представлял русский посол Иван Фрязин.
24 июня 1472 года, простившись с папой в садах Ватикана, Зоя направилась на далекий север. Будущая великая московская княгиня, лишь только очутившись на русской земле, еще находясь на пути под венец в Москву, коварно предала