Вскоре после захвата власти в Петрограде большевиками и левыми эсерами Всероссийский исполнительный комитет железнодорожников потребовал формирования из партий эсеров, меньшевиков и большевиков однородного социалистического правительства без участия в нём лидеров революции Ленина и Троцкого. Зиновьев, Каменев, Ногин и Рыков согласились с позицией комитета железнодорожников, объясняя это потребностью в объединении всех социалистических сил для противостояния угрозе контрреволюции. Провал наступления на Петроград Керенского-Краснова позволил Ленину и Троцкому сохранить свое правительство. 4 ноября Зиновьев, Каменев, Рыков, Ногин и Милютин подали заявления о выходе из состава ЦК. Ленин назвал их «дезертирами».
13 декабря 1917 года Зиновьева избрали председателем Петроградского Совета. В период Брестских переговоров Зиновьев был единственным членом ЦК, выступавшим за немедленное подписание мира, полагая, что оттягивание только ухудшит его условия. В марте 1919 года после основания Коммунистического интернационала Зиновьев стал председателем его Исполкома. Именовался «вождём Коминтерна». Сотрудница Коминтерна А. Куусинен в своей книге вспоминает: «Личность Зиновьева особого уважения не вызывала, люди из ближайшего окружения его не любили. Он был честолюбив, хитер, с людьми груб и неотесан… Это был легкомысленный женолюб, он был уверен, что неотразим. К подчиненным был излишне требователен, с начальством – подхалим». Во время председательства в Исполкоме Коминтерна поощрял фракционные склоки и первый ввёл термин «социал-фашизм» по отношению к социал-демократическим партиям Западной Европы.
На VIII съезде РКП(б) в марте 1919 года избран членом ЦК, а на его первом пленуме – кандидатом в члены Политбюро. Стремясь стать одним из главных лидеров партии, Зиновьев выступал с отчетными докладами на XII и XIII съездах РКП(б).
Тем не менее Зиновьев сыграл важную роль в возвышении Сталина. Именно по идее Зиновьева в 1922 году Каменев предложил назначить Сталина на пост Генерального секретаря ЦК РКП(б). На XII съезде партии в 1923 году Зиновьев выступал с политическим отчетом ЦК, в составе «тройки Каменев – Зиновьев – Сталин» вёл в это время борьбу против Троцкого.
Но в декабре 1925 на XIV съезде ВКП(б) Зиновьев, поддержанный Каменевым, выступил от имени так называемой «новой оппозиции» с содокладом, в котором оппонировал политическому отчёту ЦК, сделанному Сталиным, и потерпел поражение. Его отстранили от руководства Ленсоветом и Исполкомом Коминтерна, вывели из Политбюро.
«Новая оппозиция», как и «старая», троцкистская, оппозиция отрицала возможность построения социализма в СССР при технической отсталости страны и отсутствии пролетарских революций в развитых странах Европы; отражала