На Петербургской стороне, на набережной реки Карповки, в 1721 г. появилась первая школа, названная «Карповской», основанная Феофаном Прокоповичем. С Петербургской стороной связано самое выдающееся событие культурной жизни всей страны – открытие (1725 г.) Российской Академии наук в доме, принадлежавшем ранее П.П. Шафирову, на Петровской набережной.
Когда центр города окончательно сформировался на левом берегу Невы, Петербургская сторона превратилась в жилой район города. Такой она, по сути, и оставалась до начала ХХ в.
В середине и во второй половине XVIII в. застраивались и прочие острова Петербургской стороны. Появлялись дачи на Аптекарском острове. Пустующих территорий садов и огородов на Петербургской стороне оставалось все меньше.
Памятников архитектуры XVIII – первой половины XIX в., находящихся на Петербургской стороне, сохранилось немного.
Это Князь-Владимирский собор на проспекте Добролюбова, здание Пеньковых складов у Тучкова моста, дом № 10 на набережной Адмирала Лазарева, бывшие казармы лейб-гвардии Гренадерского полка на Петроградской набережной и здание Александровского лицея на Каменноостровском проспекте, дом № 21.
До середины XIX в. единственным наземным транспортным средством были коляски извозчиков. В 1847 г. пассажиров перевозили маршрутные кареты. В городе действовали всего четыре маршрута. Каждый отличался окраской карет. От Дегтярной улицы на Петербургскую сторону ходила малинового цвета карета. Весь маршрут в один конец стоил 10 копеек. В том же году появилось водное пассажирское сообщение. От Летнего сада на Петербургскую сторону ходили пароходы, вмещавшие до 100 человек. Плата за проезд в один конец составляла 20 копеек серебром.
Город быстро развивался как промышленный центр. С 1818 г. на Городском острове разместилась фабрика клавишных инструментов Шредера (впоследствии – фабрика музыкальных инструментов имени А.В. Луначарского на улице Чапаева, 15). Рядом с ней, в доме № 25, в 1837 г. обосновалась тюлевая фабрика, будущая гардинно-тюлевая фабрика им. К.Н. Самойловой.
В конце XVIII в. на нынешней улице Красного Курсанта (дома № 14–16) был открыт Артиллерийский и Инженерный шляхетский корпус, впоследствии преобразованный во Второй кадетский корпус.
В середине XIX в. Петербургская сторона, по словам литератора Е.П. Гребенки, «сделалась убежищем бедности», стала местом жительства преимущественно отставных чиновников. Здесь же были дома дворцовой прислуги.
В 1903 г. состоялось открытие Троицкого моста. Он связал Петербургскую сторону с центром города. С этого времени по темпам строительства она вышла на первое место в столице. В связи с быстрой застройкой цены на землю на Петербургской стороне возросли с 1886 по 1913 г. с 10 до 125 рублей за одну квадратную сажень. За 15 лет деревянные дома Петербургского острова и части Аптекарского сменили каменные кварталы. Особенно застраивались Каменноостровский, Большой и Кронверкский