Семейная радость молодой матери была недолгой. Она заболела чахоткой и находилась под постоянным наблюдением домашних докторов. Несмотря на самый заботливый уход, болезнь не отступала. Мария Михайловна стала реже выходить из дома, большую часть времени лежала в постели. Интимная близость с мужем становилась все более редким явлением. Молодой, здоровый и физически крепкий муж стал искать развлечения на стороне и сблизился с молоденькой бонной своего сына Сесилией Федоровной. Однажды Мария Михайловна застала ее в объятиях Юрия Петровича и была крайне оскорблена его недостойным поведением. Елизавета Алексеевна долгое время была в неведении, но когда ей донесли об этом дворовые люди, возненавидела зятя и лишила его управления усадьбой.
В периоды улучшения здоровья Мария Михайловна старалась больше внимания уделять сыну. Биограф Лермонтова Павел Александрович Висковатов (1842-1905), на основании сведений, полученных от старожилов, писал о ней: «Тихая, бледная барыня была хрупким созданием. Ее всегда сопровождал мальчик-слуга, который носил в сумке снадобья для лечения». Однажды она совершила прогулочную поездку в соседнее село. Но на обратном пути произошла размолвка с мужем. Мария Михайловна стала упрекать его в измене, а он, не сдержав своего темперамента, ударил ее кулаком в лицо. С этого времени состояние здоровья Марии Михайловны резко ухудшилось. Она окончательно слегла в постель и 24 февраля 1817 года тихо скончалась в возрасте неполных 22 лет. Горю Елизаветы Алексеевны не было предела. Она считала, что зять своим поведением ускорил смерть ее дочери, и отношения с ним резко обострились.
После отпевания тела Марии Михайловны, ее похоронили в усадебной церкви рядом с могилой ее отца Михаила Васильевича. На ее памятнике из серого гранита была сделана надпись: «Под сим камнем лежит тело Марии Михайловны Лермонтовой, урожденной Арсеньевой. Скончалась 24 февраля 1817 года. Житие ее было – 21 год, 11 месяцев и 7 дней». Маленький трехлетний Мишель, несмотря на ранний детский возраст, помнил свою мать, часто вспоминал о ней, а позже написал в одном из писем родственникам: «На ее коленях протекли первые годы моего младенчества. Ее имя было первой моей речью, ее ласки облегчали мои болезни». Он был очень привязан к матери и ее ранний уход из жизни потряс его детскую душу и оставил глубокий след в его неокрепшей нервной системе. После ее смерти Мишель каждый раз, когда видел женщину, напоминавшую мать по внешнему виду или по голосу, заливался слезами. До конца своих дней он сохранил в памяти ее дорогие черты.
После смерти дочери Елизавета Алексеевна предложила Юрию Петровичу покинуть Тарханы. Через две недели он уехал в свое родовое имение в Тульской губернии, оставив расписку о том, что до 16-летнего возраста