Вскоре почти вся семья Кастелано покинула Палермо. Это произошло в 1920 году. Причиной тому были день ото дня ухудшавшиеся экономические условия жизни людей не только на Сицилии, но и в остальных провинциях страны. Экономический кризис болезненно отразился даже на финансовом положении богатых бизнесменов. Затронул он и семейства Кастелано и Гамбино.
В то время Карло Гамбино впервые зарядил подаренный ему пистолет и отправился на выполнение задания отца. Тогда в Палермо прибыли агенты ФБР для оказания помощи местной полиции, готовившей разгром «Уважаемых сообществ» Кастелано и Гамбино. Возглавлял группу американских агентов офицер ФБР Джозеф Петросино, родители которого еще детьми вместе со своими семействами много лет назад покинули Италию и поселились в Нью-Йорке. Карло Гамбино получил задание убить его. И убил одним выстрелом в затылок. Свое первое убийство Карло совершил через три месяца после своего совершеннолетия. Все обошлось благополучно. Карло Гамбино бежал в Нью-Йорк. Его не мучили воспоминания о недавнем преступлении и боязнь оказаться в камере смертников. Через несколько недель после приезда в Нью-Йорк по рекомендации Пола Кастелано он сдал экзамен на вождение тяжеловесных грузовых машин, получил водительские права и приступил к работе в компании грузоперевозок.
Одновременно он получил предложение работать в одной из нью-йоркских мафий, в те времена только что создавшей подпольное производство самогонных спиртных напитков. Карло Гамбино больше устраивала работа в мафии. Он сердцем чувствовал, что у него появилась перспектива на лучшее устройство жизни в новой для него стране. Карло Гамбино стал развозить спиртное.
Он быстро адаптировался к новой жизни в Нью-Йорке, был доволен своей работой и приличными заработками. Через некоторое время Карло Гамбино стал продавцом алкоголя. Его боссы были довольны успехами молодого человека, а тот был доволен собой еще больше. Он благодарил судьбу за то, что она предоставила ему возможность жить так, как хотел, и делать то, что хотел. В его карманы текли тысячи долларов. Как утверждал репортер газеты «Нью-Йорк дейли» Пол Мескил, Карло с нескрываемым удовольствием называл себя богачом, коим, по его мнению, никогда бы не стал в Италии.
Успешная карьера Карло Гамбино закрепила за ним мнение знатока торговли нелегальными товарами на международном рынке. Именно поэтому лидер мафии Сальваторе Маранзано переманил Карло Гамбино в свою организацию, где ему выплачивалась самая высокая зарплата в сравнении с той, которая была у рядовых гангстеров того клана. Главари мафии Сальваторе Маранзано предоставили Карло Гамбино полную свободу действий в развитии торговых отношений с криминальными бандами «Коза Ностра» из Палермо. Вслед за расширением рынка торговли с ними самогонными спиртными напитками Карло Гамбино