Вскоре после этого великая княгиня Елена при содействии ее фаворита Ивана Овчины-Телепнева освободила себя от установленной над нею опеки и совершила правительственный переворот. Она приказала арестовать своего знаменитого дядю Михаила Глинского. Его обвинили в том, что он «захотел держать государство вместе с единомышленником своим, Михаилом Семеновичем Воронцовым». В Москве наряду с этой версией опалы Михаила Глинского ходили и другие: Глинский якобы отравил великого князя Василия; дядя будто бы укорял свою племянницу за любовную связь с Иваном Федоровичем Овчиной-Телепневым-Оболенским. Одновременно с М. Глинским опале подверглись князья Иван Федорович Вельский и Иван Михайлович Воротынский. Другой Вельский (Семен) и родственник Захарьина Иван Ляцкий скрылись от опасности и опалы в Литву. Во время этого переворота большинство князей Шуйских уцелели и остались в правительстве, но главная сила и власть сосредоточились в руках временщика Телепнева, который действовал от имени Елены. Правление великой княгини продолжалось с конца 1534 г. и до начала 1538-го. В начале лета 1537 года Елене удалось заманить в Москву удельного князя Андрея, надеть на него оковы и заточить в тюрьму, где он вскоре и умер. Жену Андрея и его сына Владимира арестовали и держали под стражей.
Прошло всего несколько месяцев, и 3 апреля 1538 года не стало самой Елены. Ее, по возникшему тогда упорному слуху, извели (отравили) бояре. Наступал очередной период вакханалии власти в стране. Прошла какая-то неделя после смерти Елены, и «боярским советом князя Василия Шуйского и брата его князя Ивана и иных единомышленных им» фаворит Елены Телепнев был взят «и посадиша его в палате за дворцом у конюшни и умориша его гладом и тягостию железною» (голодом и тяжестью оков). Одновременно с братом от великого князя удалили и его сестру Аграфену Челяднину. Ее заставили постричся в монахини и отправили в далекий Каргополь. Заключенных в правление Елены Ивана Федоровича Вельского и Андрея Михайловича Шуйского освободили из-под стражи. Таким образом, с падением Телепнева при великом князе Иване восстановился почти тот же состав регентов, какой был назначен умиравшим Василием. В нем отсутствовал только Михаил Львович Глинский: он умер в тюрьме через два года после своего ареста – 15 сентября 1536 года.
Все регенты находились в определенных родственных связях с великим князем. Вельские происходили из рода литовских князей, к которым принадлежала прапрабабка Ивана Софья Витовтовна. Из рода Глинских была мать Ивана. Шуйские принадлежали к великокняжескому роду Рюриковичей. Доверие к этому роду – Шуйских – государя позволяло им занимать первые места в Думе и администрации. Если бы в этой среде дворцовых вельмож сохранилось согласие, они стали бы регентством, династическим советом, действовавшим в интересах опекаемого