В Иерусалиме из-за возникшего против него народного мятежа апостол Павел был взят под стражу римскими властями и оказался в заточении, сначала при проконсуле Феликсе, а потом при сменившем его проконсуле Фесте. Это случилось в 59 году, а два года спустя апостол Павел, как римский гражданин, по его желанию был отправлен в Рим на суд кесаря. Потерпев кораблекрушение у о. Мальты, апостол только летом 62 года достиг Рима, где пользовался большим снисхождением римских властей и свободно проповедовал. Из Рима апостол Павел написал свои послания к Филиппийцам (с благодарностью за присланное ему с Епафродитом денежное пособие), к Колоссянам, к Ефесянам и к Филимону, жителю Колосс (по поводу бежавшего от него раба Онисима). Все эти три послания были написаны в 63 году и отправлены с Тихиком. Из Рима же вскоре написано и послание к палестинским евреям.
Дальнейшая судьба апостола Павла в точности не известна. Некоторые считают, что он оставался в Риме и по повелению Нерона был предан мученической смерти в 64 году. Но есть основания предполагать, что после двухлетнего заключения и защиты своего дела перед сенатом и императором апостол Павел был освобожден и снова путешествовал на Восток. Указания на это можно найти в его «пастырских посланиях» – к Тимофею и Титу. Пробыв долгое время на острове Крит, он оставил там своего ученика Тита для рукоположения пресвитеров по всем городам, что свидетельствует о рукоположении им Тита в епископы Критской церкви. Позже в своем послании к Титу апостол Павел наставляет его, как проходить обязанности епископа. Из этого же послания видно, что он предполагал провести ту зиму в Никополе, близ родного Тарса.
Весной 65 года он посетил остальные малоазийские церкви и в Милете оставил больного Трофима, из-за которого произошло возмущение против апостола в Иерусалиме, повлекшее за собой его первое заключение. Проходил ли апостол Павел через Ефес, неизвестно, так как он говорил, что пресвитеры ефесские уже не увидят его лица, но он по-видимому, в это время рукоположил Тимофея во епископа для Ефеса. Далее апостол прошел через Троаду и достиг Македонии. Там он услышал об усилении лжеучений в Ефесе и написал свое первое послание к Тимофею. Пробыв некоторое время в Коринфе и встретившись на пути с апостолом Петром, Павел вместе с ним продолжал путь через Далматию и Италию, дошел до Рима, где оставил апостола Петра, а сам уже в 66 году отправился далее на запад, дойдя, вероятно до Испании.
После возвращения в Рим он был снова заключен в темницу, в которой и находился до смерти. Есть предание, что после возвращения в Рим он проповедовал даже при дворе императора Нерона и обратил к вере во Христа его любимую наложницу.