Группа ученых Wendt et al. (Wendt M.K., Taylor M.A., Schiemann B.J., Schiemann W.P.,2011) показала, что мульти-функциональность TGF-b во многом отражает его способность управлять уровнями экспрессии эпителиального кадгерина, являющегося отличительным признаком полностью дифференцированного эпителия, что находит свое отражение в процессе EMT. Тем не менее, основополагающие механизмы скрываются за многосоставными взаимосвязями между разнообразными цитокинами. Так, например, исследование Denys et al. (Denys H, Derycke L, Hendrix A, et al.,2008) доказала на модели канцерогенеза толстой кишки, что раковые клетки оставаются в спящем состоянии и не пролиферируют в экстракте базальной мембраны, которая в основном состоит из различных факторов роста и других компонентов (Barkan D, Kleinman H, Simmons J.L, et al., 2008).
Костные морфогенетические белки (Bone morphogenetic proteins, BMPs). Костный морфогенетический белок 7 (BMP7) является разветвлением семейства TGF-b, его выделяют обычные стромальные клетки костного мозга. Он выполняет разнообразные функции, в том числе формирование структур эмбрионального паттеринга и органогенеза, а также тканевое перемоделирование и восстановление, в особенности скелетной ткани. Ранее, было показано, что BMP7 индуцирует низкий уровень ERK MAPK/p38 MAPK сигнального соотношения в дремлющих HEp3 (Sosa MS, Avivar-Valderas A, Bragado P et al.,2011). Кроме того, недавно было выявлено, что BMP7 может индуцировать спящее состояние ОСК за счет активации p38 MAPK, р21, и N-myc гена 1, регулируемого ниже по потоку (N-myc downstream-regulated gene1, NDRG 1), способом, зависимым от рецептора 2 BMP (BMPR 2-dependent manner). Нокдаун BMPR2 приводит к ингибированию активации BMP7, и обнаружилось, что BMPR2 экспрессия имеет обратную взаимосвязь с рецидивом канцерогенеза и костным метастазированием (Kobayashi A, Okuda H, Xing F, et al.,2011). По этой причине, представляется возможным существование спящего состояния в раковых клетках, обусловленное и зависимое от BMPR2 и индуцируемое BMP7. Группа Buijs et al. (Buijs J.T., Henriquez N.V., van Overveld P.G. et al.,2007) разработала гипотезу об антагонистической роли, которую играет BMP7 в Smad-опосредованных воздействиях, оказываемых TGF-b, и предположила, что BMP7 может выступать в качестве перспективной мишени для ингибирования локального прогрессирования канцерогенеза и метастазирования ОК в кости. Однако BMP7 также может индуцировать мезенхимно-эпителиальный переход – процесс, доказавший свое критическое значение для прогнозирования прорастания раковых клеток в макро-метастазы. Следовательно, BMP7 способен усиливать рост раковых клеток при прогрессирующих стадиях метастазирования (Na YR, Seok SH, Kim DJ, et al.,2009). Fang et al. в своем исследовании (Fang WT, Fan CC, Li SM, et al., 2014) обнаружили, что снижение экспрессии BMP4 за счет повышенной концентрации SOX2 может способствовать росту раковых клеток. Помимо того, сайленсинг (отключение) SOX2 может выступать в роли посредника для спящего состояния раковых клеток, и этот процесс сопровождается повышением экспрессии BMP4.
Ниша стромальных клеток, происходящих из костного мозга (BM-derived stromal cell niche). Понятие о нише гемопоэтических стволовых клетках (ниша ГСК,) впервые было предложено исследователем Schofield (Schofield R.,1978). Гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) преимущественно располагаются в костном мозге, и ниша ГСК является благодатной почвой для выживания