Прецизионная иммунотерапия рака и других злокачественных опухолей. Андрей Степанович Брюховецкий

и органов. Терапевтические меры, призванные элиминировать дифференцированные раковые клетки, оставляя (сохраняя) при этом ОСК, вследствие этих причин, обречены на неудачу из-за резистентности ОСК и их способности репопулировать опухоли (Fujiki H.,Sueoka E., 2017). Данное явление, в действительности, рутинным образом наблюдается в клинической практике. Клиническая ответная реакция на режим химиотерапии с течением времени понижается, по мере того, как опухоль вступает в рефракторную (невосприимчивую) фазу, которая индуцируется за счет обогащения ОСК в популяции опухолевых клеток. Данное явление даже наблюдается в клетках, окультуренных у больных на ранних стадиях заболевания, как, например, при колоректальном раке (SW480, ATCC CCL-228), и рецидивы злокачественных признаков приводят к широко распространенному метастазированию (SW620, ATCC CCL-227). Такой показатель, как SW260, согласно данным, полученным группой A.Shabbir, Esfandiar T., Farassati F. (2018), демонстрирует существенно более высокий процент клеток, позитивных к CD133 – маркеру ОСК.

      Современные методы по выявлению ОСК включают в себя поверхностные маркеры, такие, как CD24, CD34, CD44, CD44, CD90, CD133, ABCB5, и EpCAM, каждый из которых был показан, как способный указывать на субпопуляции (группы в популяциях) ОСК в целом ряде злокачественных новообразований (Aponte P.M., 2017). Кроме того, функциональные пробы, такие, как обнаружение фенотипа сторонней популяции с помощью метода исключения Hoechst 33342, способность прорастания в качестве блуждающих сфер в среде, свободной от сыворотки, а также ALDH активность, тоже были задействованы для выявления и изолирования ОСК.

      С терапевтической точки зрения, две основные стратегии для таргетирования ОСК были заявлены до сего времени. Первая стратегия основывается на распознавании характеристик клеточного сигналинга опухолевых стволовых клеток. В основном виде, определенные про-онкогенные клеточные сигнальные пути обнаруживаются, как являющиеся сверхактивными в раковых стволовых клетках на более высоких уровнях, чем дифференцированные раковые клетки или незлокачественные клетки. Сверх-активация подобных путей способствует формированию фенотипических признаков раковых стволовых клеток, как, например, сопротивляемость апоптозу и усиленная инвазивность. К примерам подобных путей можно отнести JAK/STAT, Wnt/B-catenin, Hedgehog, Notch, и пути TGF-B (Takebe N.,Miele L.,Harris P.J et al.,2015, Jung H.J.,2017). Пути сигналинга RalA были показаны группой A.Shabbir et al. (2018), как являющиеся сверх-активизированными в ряде злокачественных онкологических заболеваний человека, таких как, например, рак печени, рак легких, медуллобластома, злокачественные опухоли выстилки периферического нерва, и рак яичников (Ginn K.F., Fangman B.,Terai et al., 2016; Wang K.,Terai K., Peng W et al., 2013; Male H., Patel V.,Jacob M.A. et al., 2012; Ezzeldin M.,Borrego-Diaz, Taha M. et al., 2014; Borrego-Diaz E., Terrai K.,Lialite K et al.,2012; Bodempudi V.,Yamoutpoor F., Pan W. et al., 2009). В соответствии с данными, полученными A.Shabbir et al. (2018), в то время как уровни RalA экспрессии являются сопоставимыми с уровнями, наблюдаемыми в ОСК и дифференцированных раковых клетках, экспрессия RalAGTP (активная форма RalA) происходит на более высоких уровнях в ОСК. В общем виде, ни один из выше обозначенных путей клеточного сигналинга,