18 октября 1725 года на территории крепости был запущен Екатеринбургский монетный двор, ставший главным производителем медной монеты в Российской империи. Вплоть до 1876 года на нем производилось 80% медных денег страны. В 1734 году в Екатеринбурге учреждена полиция (третья после петербургской и московской). В 1738 году основана шлифовальная мастерская, ставшая в 1765-м Екатеринбургской гранильной фабрикой. В 1748 году была заложена первая золотая шахта, руду из которой возили на Уктусский завод.
В 1725 году чуть выше Екатеринбурга была построена плотина Верх-Исетского казенного цесаревны Анны железоделательного завода. В последующие годы он служил вспомогательным для Екатеринбургского завода – переделывал из чугуна железо на своих молотовых фабриках и, в случае необходимости, спускал для Екатеринбурга воду из более крупного Верх-Исетского пруда. В этом же году был основан Верхне-Уктусский железоделательный казенный завод цесаревны Елизаветы. В результате на карте города не только были увековечены имена обеих выживших дочерей Екатерины и Петра, Екатеринбург оказался еще и обладателем уникального каскада прудов – рукотворных озер, ставших главным украшением города. К началу XX века эти заводы вместе со своими поселениями срослись с Екатеринбургом.
Во время Крестьянской войны 1773—1775 годов на Урале Екатеринбург стал основным центром антипугачевской борьбы. Из-за несовершенства административного устройства Среднего Урала, все еще входившего в огромный и неуправляемый Верхотурский уезд Сибирской губернии, не удалось получить помощь ни из Верхотурья, ни из Тобольска. Пугачевцы безнаказанно захватывали деревни и заводы. В этих тяжелых обстоятельствах руководство обороной края легло на начальника Горной канцелярии полковника В. Ф. Бибикова. Его офицеры, инженеры и администраторы, не имевшие военной подготовки, к декабрю 1773 года сосредоточили в Екатеринбурге 1200 ополченцев с Тагильских, Невьянских и других окрестных заводов.
Но разгромили мятежников все-таки кадровые войска, пробившиеся на Урал из соседнего Кунгура. Это стало причиной административной реформы Екатерины Великой, даровавшей в 1781 году Екатеринбургу статус города и образовавшей обширный Екатеринбургский уезд в составе уже Пермской губернии. Спустя два года состоялось торжественное открытие проложенной через молодой город главной дороги Российской империи – Сибирского тракта. Екатеринбург стал городом-ключом к бескрайней и богатой Сибири, «окном в Азию», подобно тому, как Санкт-Петербург был российским «окном в Европу».
В 20 веке политический центр Урала перемещается из Перми в Екатеринбург. В 1920 году в Екатеринбурге организован первый университет –