Сотрудники Тайной экспедиции вели следствие по делам Е. Пугачева, А. Радищева, автора «Путешествия из Петербурга в Москву», издателя Н. Новикова. Ими также расследовалась попытка подпоручика В. Мировича освободить из-под стражи свергнутого царя Иоанна Антоновича, заговор камер-юнкера Ф.А. Хитрово с целью убийства графа Григория Орлова, шпионская деятельность надворного советника Вальва.
Политических преступлений за годы правления Екатерины II было довольно много. Большинство из них успешно обнаруживались экспедиторами. Как отмечалось в то время, они знали «все, что происходит в столице: не только преступные замыслы или действия, но и даже вольные и неосторожные разговоры».
Реальные суммы содержания экспедиции держались в строжайшем секрете, как и все, что было с ней связано. Екатерина II всячески старалась вывести службу политического сыска из поля зрения общественности, поэтому основной резиденцией Тайной экспедиции стала Петропавловская крепость.
Руководителем Тайной экспедиции в рассматриваемое время являлся А. Вяземский – генерал-прокурор Правительствующего Сената.
Однако в зависимости от характера и сложности расследуемого дела расследование поручалось доверенным чиновникам и генералам.
О важности дела «княжны» свидетельствует то, что Екатерина II издала 22 марта 1775 года специальный именной Указ, согласно которому фельдмаршалу князю Голицыну, исполнявшему должность генерал-губернатора Петербурга, было поручено принять доставленную «княжну» и поместить под стражу для расследования совершенных ею преступлений.
Согласно уголовному законодательству того времени действия «княжны» подпадали под большинство статей, относящихся к государственным преступлениям.
Расследованием дела «княжны» фактически руководила сама Екатерина II. Так было и по другим делам, которые находились в производстве Тайной экспедиции. Императрица направляла лицам, руководившим расследованием, «вопросные пункты» для допросов, выносила приговоры или одобряла их, смягчала наказание по вынесенным приговорам.
Например, по делу подпоручика В. Мировича, пытавшегося при помощи роты охраны освободить из Шлиссельбургской крепости низложенного императора Иоанна Антоновича, Екатерина II издала специальный Манифест от 17 августа 1764 года. В последующем она утверждала приговор. Определяющая роль Екатерины II была и при расследовании дела Емельяна Пугачева. Заговор камер-юнкера Ф.А. Хитрово касался личных отношений с графом Григорием Орловым. В итоге для непридания сведений огласке по указанию Екатерины II с камер-юнкером Хитрово обошлись достаточно мягко, – он был удален от двора в село Троицкое