Радость встреч вскоре была омрачена внезапной болезнью Софии. Попав в другие, более суровые погодные условия, она не сумела быстро адаптироваться к ним. На 15 день пребывания в Москве, в то время, когда императрица находилась на богомолье в Троице-Сергиевой лавре, молодая принцесса слегла в постель с высокой температурой, кашлем и острой болью в грудной клетке, которая не давала возможности сделать глубокий вдох. Вызванные придворные доктора диагностировали сухой плеврит. Испробовав скудный арсенал лекарственных средств, которые были в их распоряжении, они предложили сделать кровопускание. Но мать воспротивилась, заявив, что это может привести дочь к гибели. А дочь стонала и плакала от боли, по временам теряя сознание.
Через пять дней в Москву вернулась императрица и нашла принцессу в тяжелом состоянии. Она вызвала самых опытных медиков, которые сделали больной кровопускание, несмотря на громкие протесты матери. 27 дней принцесса находилась между жизнью и смертью, и в течение всего этого времени императрица по несколько часов проводила возле ее постели. Периодически заходил жених. После нескольких кровопусканий и других медицинских манипуляций состояние принцессы стало улучшаться. После окончания лечебных процедур она еще длительное время была ослабленной и находилась на полупостельном режиме.
Вскоре к физическим страданиям, хоть теперь уже незначительным, прибавились и нравственные: ее огорчало поведение матери Иоганны Елизаветы, которая вела себя в чужой стране бесцеремонно, а порой даже бестактно, сорила деньгами, брала их взаймы у близких к императрице людей, вмешивалась в придворную жизнь. Увидев, что дочь начала выходить из кризисного состояния, она прислала горничную с тем, чтобы та уговорила ее отдать отрез материи на платье, красивого небесного цвета. Дочь отдала со слезами на глазах. Узнав об этом, императрица прислала ей другую материю, такого же цвета, но лучшего качества, что вызвало зависть матери. Многие придворные были удивлены, что мать заботится больше о себе, чем о дочери.
К весне принцесса София Фредерика значительно окрепла и 21-го апреля 1744 года впервые показалась на публике. Она была исхудавшей, бледной, и Елизавета Петровна прислала ей баночку румян. Вскоре она стала выходить на прогулку в сопровождении жениха – великого князя Петра Федоровича. Общаясь с ним, принцесса старалась узнать его характер, привычки, интересы. Он не мог похвастаться высоким интеллектом, и рассуждения его были пока еще