В 1497 году Леонардо был сильно опечален смертью молодой герцогини Беатриче, постоянно страдавшей и молившейся за своего мужа, который, без сомнения, любил ее больше, чем всех своих любовниц, взятых в совокупности, но слишком привык к гаремной жизни, чтобы удовольствоваться одними чистыми поцелуями Беатриче. За несколько дней до своей скоропостижной смерти Беатриче впала в религиозный экстаз. Она стала постоянно посещать часовню Милосердной Богоматери, сооруженную над гробницей герцогини Бианки в доминиканском монастыре. Она постоянно говорила о смерти и как будто готовилась к дальнему путешествию.
Несмотря на все эти приготовления, смерть жены была для герцога Лодовико внезапным ударом. Отчаянию его не было пределов. Он сломал свой меч, не хотел видеть детей, не впускал к себе друзей и в течение пятнадцати дней сидел в добровольном одиночном заключении, в комнате, обтянутой траурными материями. Наконец он призвал к себе Леонардо да Винчи, рыдая, бросился в его объятия и умолял его соорудить для Беатриче великолепный мавзолей. Еще раньше Леонардо распоряжался пышными похоронами герцогини. Что касается герцога, в нем на этот раз произошла полнейшая перемена: он бросил всех любовниц, стал набожным до ханжества. В течение месяца служилось по сотне панихид в день за упокой души герцогини; сто факелов горели неугасимо перед алтарем. Своды храма Милосердной Богоматери были увеличены для установки великолепного мавзолея «работы неизвестного резца», говорит историк Рио, но в этом резце нельзя не узнать руки Леонардо. Что всего замечательнее, это необычайная поспешность, с которою Леонардо окончил модель мавзолея: вообще он не любил спешить, но на этот раз как будто чувствовал себя в долгу. Какое глубокое впечатление произвела на Леонардо смерть герцогини, видно из того, что под влиянием этого горестного события он задумал свое величайшее произведение – «Тайную вечерю» – и окончил его необычайно быстро. Менее года понадобилось художнику для создания этого произведения, которое было вполне закончено в начале 1498 года.
Сохранилось много рассказов о том, как писал Леонардо эту картину. Известный Банделло, которого французский король Франциск произвел в епископы за то, что он хорошо умел «рассказывать», сообщает следующие подробности, тем более важные, что Банделло был современником да Винчи и лично знал