Чтобы сломить могущество венецианцев на Черном море, генуэзцы в 1261 г. вступили в союз с императором Никейской империи Михаилом Палеологом. В июне 1261 г. войска Михаила Палеолога с помощью генуэзцев овладели Константинополем. Латинской империи крестоносцев пришел конец. Была формально восстановлена Византийская империя, а Михаил Палеолог стал основателем последней династии Второго Рима.
Венеция крайне нуждалась в «Великом море», и уже в 1265 г. ее послы прибыли в Константинополь с просьбой допустить военные корабли в Черное море. В 1268 г. в Венеции разразился голод. Срочно понадобилось много зерна и рыбы. И тогда император Михаил в качестве противовеса генуэзцам допустил в Черноморье венецианцев.
В 1294–1299 гг. на Черном море велась полномасштабная генуэзско-венецианская война. В 1295 г. генуэзцы в виду Константинополя разгромили венецианскую эскадру. Однако в следующем году сорок венецианских галер под командованием адмирала Морозини прорвались через Дарданеллы, взяли штурмом и сожгли Галату (генуэзский квартал Константинополя). Затем Морозини с несколькими сотнями пленных генуэзцев вернулся в родную лагуну.
В том же 1296 г. другая венецианская эскадра под командованием Джованни Соранцо прошла проливы и напала на главную базу генуэзцев в Крыму – город Каффу (Кафа, ныне Феодосия). Венецианцы сожгли стоявший в гавани генуэзский флот и разрушили многие здания в самом городе. Однако зимовать в Каффе Соранцо не решился и в октябре отправился восвояси.
Тотальная война шла не только в Черном море и Проливах, но и по всему Средиземному морю.
Так, в 1298 г. венецианец Доменико Скьяво, до этого отличившийся при нападении на Каффу, проник во внутреннюю гавань Генуи с тремя галерами, захватил, по крайней мере, часть города и перед уходом, в качестве последнего оскорбления, отчеканил в Генуе несколько венецианских монет.
Наконец, в 1299 г. обе республики заключили компромиссный мирный договор. Интересны условия этого договора, иллюстрирующие отсутствие существенных различий в действиях военных флотов государств и банальным пиратством. Обе стороны посчитали недостаточным заявить о взаимном ненападении. Каждый венецианский капитан был обязан лично поклясться в том, что не станет атаковать любое генуэзское судно, и наоборот.
После этого свыше сорока лет Венеция и Генуя находились в состоянии мира, хотя отношения были достаточно натянутыми.
В 1344 г. генуэзские и венецианские фактории в Причерноморье подверглись нападению крымских татар, и суда обеих республик были обязаны защищать свои города. Дож Генуи Симон Бокканегра (герой оперы Верди) отправил в Венецию посольство с предложением совместно бойкотировать татарские товары. Но татары, когда не грабили сами, были самыми выгодными торговыми партнерами, так что соглашение между партнерами было обречено на неудачу с самого начала.
Вскоре возник повод для войны. Генуэзские власти в Трапезунде запретили