• сильная зависимость активности и терапевтической эффективности от первоначального качества натурального сырья (сбор в естественных условиях или собственное производство, степень загрязненности другими биологическими видами).
• особенности технологии изготовления и очистки продукта у различных производителей, что делает затруднительным прямое сравнение аллергенов по массе, которое широко используется в традиционной фармакологической промышленности.
• опасность разрушения белков и потери аллергенности при производстве и транспортировке: очистка, замораживание, лиофилизация могут разрушать часть нестабильных эпитопов.
Все вышеперечисленное делает необходимым стандартизацию аллергена – приведение препарата к некоторому эталону, либо выражение его аллергенности (иммуногенности – способности вызывать иммунный ответ) в общепринятых единицах. Всеобщая стандартизация аллергенов могла бы позволить косвенно оценить активность лекарственного аллергена, оценить риски и предполагаемую пользу от его применения, а также не допустить появления препаратов неэффективных или ненадлежащего качества.
За время производства аллергенов был сделан ряд попыток прийти к референсу. Первоначально применялась стандартизация по массе действующего вещества, но в следствие вышеперечисленных препятствий она не смогла решить эту задачу. Биологическая стандартизация, которая проводится на сенсибилизированном организме пациентов-добровольцев, должна была привести все аллергены к единому эталону – ответу пациента «in vivo» на введение аллергена. Однако возник ряд трудностей:
• Аллергенность препарата и его способность вызывать кожную реакцию при введении не означает стабильного иммунного ответа с образованием клеток памяти, обеспечивающих долговременную эффективность.
• Компании – производители не смогли прийти к соглашению об использовании единой методики биологического тестирования. В Европе используются различные модификации прик – тестов с гистамином, кодеином, вообще без положительного контроля, в США – внутрикожные тесты, что не позволяет уверенно говорить о полной эквивалентности доз.
• Нет «референсных» значений нормального иммунного ответа после иммунотерапии и понимания какая доза аллергена должна быть в препарате. Разные способы введения аллергена требуют доз, отличающихся в десятки раз. При сублингвальной терапии суммарные дозы за год в разы превышают количества аллергена при подкожном введении. При проведении оральной иммунотерапии аллерген часто считается в граммах, биологичекая стандартизация сырья не применяется вообще.
Сама постановка задачи стандартизации лечебного аллергена является нетривиальной: