Римские императоры Марк Антоний и Тиберий застроили Антиохию улицами с рокошными домами из мрамора, театрами и стадионами.
Любопытно, что эпизодически Антиохия становилась столицей Римской империи. Так, с июля 362 г. по март 363 г. в Антиохии правил римский император Юлиан Отступник. В 371–378 гг. в Антиохии находился двор императора Валента (364–378), последнего римского императора – сторонника ариан.
Согласно преданию, первая христианская община в Сирии была основана около 37 года апостолом Павлом и Варнавой в Антиохии.
Епископом этой Церкви был «муж апостольский святой Игнатий Богоносец» (умер во II веке н. э.). Пресвитер Лукиан (умер в 312 г.) основал в Антиохии знаменитую Антиохийскую богословскую школу, которая способствовала систематизации христианского догматического учения и оставила богатое литературное наследие.
Из Антиохийской церкви вышли святые подвижники и защитники православия: святитель Иоанн Златоуст, который родился в Антиохии и был там пресвитером до призвания на Константинопольскую кафедру; преподобный Иоанн Дамаскин (умер около 780 г.), богослов, приведший в систему христианское учение веры, церковный писатель, защитник иконопочитания; преподобный Иларион Великий (умер около 371 г.), основатель монашества в Палестине и первый наставник антиохийских иноков, и многие другие.
На I Вселенском соборе, проходившем в Никее в 325 г., была подтверждена древняя традиция, в соответствии с которой епископ Антиохийский провозглашался главенствующим епископом своего округа. Тогда под юрисдикцией Антиохии находились Сирия, Финикия, Палестина, Аравия, Киликия, Кипр и Месопотамия.
После III Вселенского собора, проводившегося в Эфесе в 431 г., от нее откололись почти все восточные епархии, принявшие несторианство.
На IV Вселенском соборе, прошедшем в Халкидоне в 451 г., Антиохия получила статус патриархата, причем Антиохийский патриарх получил преимущество чести после патриархов Рима и Константинополя. По решению этого же собора 58 ее епархий были переданы Иерусалимской православной церкви.
Осуждение монофизитства на IV Вселенском соборе привело к разделению Антиохийской православной церкви на две части: оставшихся верными православию и склонившихся к монофизитству. Сохранившие православие получили название мелькитов (от слова «мельк» – император, то есть сторонников византийского императора), принявшие монофизитство – яковитов. Православные преобладали в эллинизированных прибрежных городах, монофизиты в небольших городах и сельской местности внутренней Сирии.
Свой отпечаток на развитие монофизитской смуты наложили противоречия, существовавшие между греками и семитским населением Антиохийского патриархата. Контроль над патриаршей кафедрой переходил попеременно от мелькитов к яковитам, а с 550 г. Антиохийская церковь официально разделилась на две части: православную и яковитскую церковь (при этом яковиты по-прежнему называют себя православными).
В период