В декабре 1917 года он участвовал в подавлении мятежа юнкеров, о котором ныне напоминает иркутская улица Декабрьских событий, а вскоре возглавил Чрезвычайную комиссию, при одном упоминании которой у противников диктатуры пролетариата прерывалось дыхание. Дальше он поднимался по ступеням революции – член Центросибири, председатель контрразведки при Иркутском военно-революционном комитете, комиссар Сибирского верховного командования и начальник штаба Прибайкальского фронта. Казалось, ни одна военная организация Советов не могла без него обойтись.
Если в Прибайкалье укрепилась советская власть, то в Приамурье только разгоралась партизанская война против японских оккупантов и белогвардейских частей. Значит, его место там – и профессиональный революционер прибыл в Благовещенск, где создал подпольную разведывательную сеть. Он занимал ключевые должности председателя Амурского ревкома и секретаря Амурского обкома ВКП(б). На Амуре создавалась и крепла партизанская армия, в начале 1920 года разгромившая контрреволюцию вместе с японскими войсками. В Благовещенске была провозглашена Амурская советская республика.
В феврале 1921 года Трилиссер представлял дальневосточную партийную организацию на X съезде ВКП(б), где круг его неутомимой деятельности нежданно-негаданно был расширен до международного масштаба. Феликс Дзержинский предписал сибирскому делегату организацию системы советской внешней разведки. С марта 1922 года Трилиссер – начальник Иностранного отдела ВЧК. Для молодого и уже опытного разведчика начался новый и большой жизненный этап. Легальные сотрудники закордонной разведки внедрялись во все посольства, консульства и зарубежные торговые агентства. Помимо них создавалась нелегальная сеть контрразведки. Трилиссер сам посещал европейские столицы, налаживая работу резидентур.
Под его руководством внешняя разведка органов государственной безопасности достигла впечатляющих результатов. Знаменитая операция «Трест», направленная против эмигрантского белого движения и иностранных разведок, продолжалась пять лет; по её событиям в 1967 году был снят многосерийный приключенческий фильм, а реальные материалы блестяще проведённой операции стали учебным пособием для разведслужб ряда стран. Китайские резиденты добывали сверхсекретную переписку высшего руководства и императора Японии, что позволяло выявлять их политику на азиатском континенте.
В 1926 году Трилиссер был назначен заместителем начальника ОГПУ и уполномоченным представителем при Совнаркоме СССР с сохранением за ним обязанностей по руководству внешней разведкой. Казалось бы, служебная перспектива Трилиссера выглядела ясной и надёжной, но ведь пути Господни неисповедимы. В 1929 году он вступил в открытое противостояние с Генрихом Ягодой, обвинив