В 1865 году Военно-морская академия в Кобе закрылась, и Рёма с группой товарищей из академии переехал в Нагасаки. Если посмотреть на карте, Нагасаки ‒ это один из максимально удалённых от столицы городов, однако тогда Нагасаки был центром торговли с иностранцами (в основном, с англичанами), где вращались огромные деньги и принимались судьбоносные для истории страны решения. В Нагасаки Рёма основал компанию «Камэяма сятю», которая предлагала морские грузоперевозки.
Рёма и О-Рё могли бы больше никогда не увидеться, однако Рёма стал заниматься организацией союза двух княжеств, Сацума и Тёсю, которые на протяжении 60-х годов были в очень непростых отношениях, поскольку Тёсю время от времени совершали нападения на иностранные корабли, и правительство отправляло войска княжества Сацума, свою главную военную машину, в карательные походы на Тёсю. Однако к 1865 году в княжестве Сацума стали ощущать, что положение княжества становится всё более уязвимым, и идея союза с Тёсю казалась дикой и трудно воплотимой, однако при успехе она могла разом решить несколько больших проблем княжеств. А для реализации трудно воплотимых идей был Сакамото Рёма.
Рёма выступил свидетелем заключения союза двух княжеств, а его компания – посредником при заключении торговой сделки по покупке оружия и кораблей, скрепившей этот союз. Союз был заключён в Киото, поздним вечером 22 января 1866 года. К Рёме уже некоторое время был приставлен телохранитель, и он перемещался по городу с большой осторожностью. Однако слухи о совершившейся сделке дошли до магистрата Киото. 23 января Рёма и телохранитель ночевали на постоялом дворе Тэрадая, где работала О-Рё, и уже готовились ко сну, когда во двор постоялого двора вошла группа из примерно 20 стражников магистрата. О-Рё тогда была на первом этаже и принимала ванну о-фуро. Она услышала шаги, накинула лёгкий халат, встретила стражников, чтобы понять их число и цель визита, сумела отвлечь их внимание и побежала на второй этаж к Рёме, чтобы предупредить его о готовящемся нападении. Рёма и телохранитель успели приготовить оружие (револьвер и катана у Рёмы, пика у его телохранителя), и Рёма отправил О-Рё за подкреплением в представительство княжества Сацума. О-Рё побежала в одном халате, ночью зимой.
Силы были неравны. Рёма был сильно ранен в левую ладонь, несильно в правую, и они приняли решение отступать. Они смогли выбраться из постоялого двора, но Рёма терял много крови. В итоге договорились, что Рёма прячется, а телохранитель также бежит в представительство княжества Сацума и ведёт подкрепление к месту, где спрятался Рёма. Так и произошло. Подкрепление нашло Рёму без сознания, потерявшего много крови, однако живого. Его доставили в представительство княжества Сацума и укрыли там вместе с О-Рё, которая затем помогала в перевязке ран.
В марте Рёму и О-Рё, уже мужа и жену, тайно вывезли из Киото в княжество Сацума, чтобы Рёма мог продолжить лечение на горячих источниках, которыми знаменито княжество Сацума. Это было первое в истории Японии свадебное путешествие.
После этого, в июне 1866 года, Рёма оставил О-Рё в Нагасаки в доме у доверенного лица. О-Рё помогала по хозяйству и в том числе училась стрелять из пистолета. В феврале 1867 года состоялось краткое путешествие Рёмы и О-Рё в княжество Тёсю, город Симоносэки. Это было счастливое время вместе. Сохранилось одно письмо, которое Рёма написал О-Рё в мае того же года, в котором он подробно рассказывал об инциденте кораблекрушения, о расследовании справедливом судебном разбирательстве которого он тогда хлопотал (успешно: отсудил огромные деньги). В июне 1867 года Рёма во время плавания на корабле «Вечерний лик» из Нагасаки в Осаку при помощи своего секретаря Нагаока Кэнкити написал «8 корабельных тезисов» – план дальнешего устройства государства. Последний раз Рёма и О-Рё виделись в Симоносэки в сентябре 1867 года.
9 ноября 1867 года исполнилась одна из больших мечт Рёмы и многих других, первый из восьми корабельных тезисов: возвращение власти от сёгуна (главы правительства) государю. Как писали свидетели, получив эту новость, Рёма плакал от счастья. Ночью 15 ноября 1867 года на Рёму было совершено второе покушение. Он получил 43 ранения мечом, но умер не сразу, а позже ночью. Это был его 32-й день рождения.
После его смерти О-Рё приехала в его родное княжество и три месяца прожила с его семьёй в качестве вдовы. Однако отношения не сложились, и она уехала. В 1875 году она повторно вышла замуж и сменила имя и фамилию. К концу XIX века история Рёмы стала получать известность, и к О-Рё обращались, чтобы она поделилась воспоминаниями.
В поздние годы она страдала алкоголизмом и, выпив, говорила своему мужу, что она жена Сакамото Рёмы. Муж сблизился с младшей сестрой О-Рё, которая тогда жила с ними, и они стали жить вместе, отдельно от О-Рё. В 1904 году накануне русско-японской войны императрица Харуко увидела во сне Рёму, и его история вновь привлекла внимание общественности ‒ в том числе к О-Рё.