Вскоре по возвращении Матвеева назначается начальником Малороссийского приказа вместо Ордина-Нащокина и с этого времени проявляет уже собственную инициативу в сложных и запутанных вопросах, связанных с малороссийскими отношениями. В 1671 г. Матвеев сменил Ордина-Нащокина и в заведовании Посольским приказом, после чего вся внешняя политика России переходит в его руки.
В отличие от прежнего начальника Посольского приказа А. Л. Ордын-Нащокина, стремившегося к союзу с Польшей против шведов и к приобретению Ливонии, считавшего Малороссию «великой для государственной казны обузой», Матвеев видел в присоединении Малороссии «прицепление естественной ветви к ее историческому корню». Он считал, что об уступке Киева полякам «и помыслить страшно», и много способствовал упорядочению малороссийских дел и усилению в Малороссии московской власти. Разногласия во взглядах Матвеева и Нащокина вызвали борьбу между ними, закончившуюся назначением Матвеева в 1671, тогда уже думного дворянина, «оберегателем государственных посольских дел» вместо Нащокина.
Избрание Натальи Кирилловны Нарышкиной невестой царя Алексея Михайловича. 1670. Гравюра Ельваля. Начало 1840-х гг.
В доме Матвеева царь Алексей познакомился с родственницей его жены, Натальей Кирилловной Нарышкиной. Девушка воспитывалась в покоях супруги Матвеева, Евдокии Григорьевны Хомутовой. Наталья Нарышкина стала второй супругой Алексея Михайловича, матерью Петра Великого.
Древо Нарышкиных, Матвеевых, Гамильтон
О прочной дружбе царя с Матвеевым свидетельствуют строки из письма Алексея Михайловича: «Приезжай скорее, мои дети осиротели без тебя, мне не с кем посоветоваться.
В последние годы царствования Алексея Михайловича Матвеев – самый влиятельный из приближенных царя. За время управления Малороссийским и Посольским приказами он «учинил, по его собственному выражению, прибыли великие» государевой казне: построил аптеку и кружечный двор, и из доходов от них «сделал дворы каменны – Посольский, греческий, лавки», и, сверх того,