Правління Казимира не найкращим чином позначилось і на житті руської частини Литви, тобто України й Білорусії. За часів його володарювання поглибилися процеси, котрі ще після Городельської унії усували православний нобілітет від впливу на політичне життя держави, а православна церква зазнала нових утисків. І якщо спочатку, дотримуючись пролитовської політики, Казимир йшов на деякі поступки українській і білоруській шляхті, то в більш пізній період правління ці поступки було скасовано. Наприклад, Київське князівство, яке ще за часів князя Свидригайла було повернуто у володіння князя Олелька, сина колишнього київського князя Володимира, і мало статус удільного князівства, тепер втратило цей статус. З початком княжіння Семена Олельковича (1455 рік) Казимир поступово почав звужувати вплив князя на київські землі, а після його смерті у 1470 році й зовсім припинив спроби політичної гри з православною шляхтою Київського князівства. Удільне Київське князівство було скасовано й перетворено на Київське воєводство. На місце київського князя Казимир призначив намісника – литовського вельможу Гаштовта, який сповідував католицьку віру й був відомий тим, що всіляко сприяв її поширенню. Таким чином, можемо бачити, що саме за часів Казимира IV Ягеллончика в самому серці православної Русі почав правити католицький урядник.
Таке безсоромне втручання в життя Києва й українських земель викликало обурення з боку представників української шляхти, і навіть відбулось кілька спроб заволодіти престолом Великого князівства Литовського. Очевидно, кандидатом на князівство був Михайло Олелькович, той самий брат останнього київського князя, якому Казимир відмовив у князівстві на користь Гаштовта. Але варто зазначити, що ці спроби ні до чого не привели. Польсько-Литовська держава все міцніше скріплювалась, нівелюючи відмінності між двома країнами під майстерним керівництвом Риму і католицької церкви.
Наприкінці XV сторіччя у відносини між Королівством Польським і Великим князівством Литовським втрутилися треті сили. Так, у 1499 році, розпочинаючи війну з Османською імперією, Польща у будь-який спосіб намагалася заручитись підтримкою Литви, добре розуміючи, що без литовського війська їй загрожує небезпека поразки від надзвичайно сильної на той час Туреччини. Наслідком тих подій стала Краківсько-Віленська унія, скорочено названа Віденською. В документах, підписаних у Кракові 6 травня 1499 року й у Вільно 24 липня того ж року, було зазначено, що об'єктивні причини вимагають від Польщі та Литви чіткої взаємодії у зовнішній