Война между Римом и Ираном, вспыхнувшая с новой силой, как и следовало ожидать, повлияла на судьбу Армении. Ситуация стала критической, когда Сасаниды разгромили парфян (226) и пришли к власти. Уничтожение их парфянской династии и убийство брата их царя привело к сближению между Арменией и Римом. Тиридат III, нашедший убежище в Риме, около 287 года стал царем Армении. Сорокалетнее перемирие, определенное в Нисибском договоре (298) между Римом и Ираном, принесло долгожданную мирную передышку, во время которой страна могла залечить раны, нанесенные вторжениями и войнами, которые велись на ее земле. Новая столица была построена в Двине, недалеко от реки Азат, притока Аракса, и большая часть населения Арташата перебралась туда. Царь Хосров также посадил огромный лес на обоих берегах реки Азат, куда свезли разных животных.
Как только завершился период перемирия, иранский царь Шапур II захватил Месопотамию и вторгся в Армению. С небольшими перерывами война продолжалась пятьдесят лет. На протяжении долгих столетий постоянных военных действий армянские правители стремились сохранить целостность территории и хотя бы в какой-то степени национальную независимость. Потомки Аршакидов занимали трон практически постоянно. Они управляли внутренней политикой государства, и социальное феодальное устройство оставалось неизменным. После того как государственной религией в начале IV века стало христианство, власть церкви возросла и ее руководители стали играть важную роль в делах государства. Ситуация изменилась после подписания в 387 году Мира между Византией и Ираном.
Благодаря этому договору Армения разделялась на два вассальных государства, подчиненных соответственно Византии и империи Сасанидов. В это время Персия находилась на вершине могущества и получила большую часть страны, иными словами, все территории, лежащие к востоку от линии, проходящей через Теодосиополис (Эрзерум) на севере и Мартирополис (Майафаркин) на юге. В византийской Армении царь Аршак III сохранил номинальную власть, но после его смерти преемник назван не был, и страна перешла под надзор армянских комесов, а затем главнокомандующего войсками Армении. В персидской Армении армянский царь сохранял номинальную власть до 428 года, но после смерти последнего отпрыска царского дома страной стал управлять персидский наместник марзпан. Следующее разделение Армении произошло в 591 году после новой войны между Персией и Византией, причем на этот раз последняя, обладавшая большим могуществом, получила более значительную часть. Теперь демаркационная линия шла от Тифлиса на севере до Дара на юге, проходя мимо Двина, Маку и озера Урмия.
Условия в обеих частях существенно отличались. Византийская политика была направлена на уничтожение феодальной системы армян и центров национального сопротивления, основанных нахарарами