Святитель Димитрий оставил нам немало душеполезных сочинений и проповедей, но знаменитые Четьи-Минеи стоит, бесспорно, признать главным трудом его жизни. Понимая, как и архимандрит Варлаам, что наиболее действенное орудие духовного просвещения и наставления в христианских добродетелях – не слова только, но и добрый пример жизни, святитель Димитрий стремился дать православному русскому народу как можно больше таких славных примеров для назидания. В течение двадцати лет он вместе с несколькими помощниками неустанно трудился над составлением сборника, пользуясь при изложении житий множеством различных источников: так называемыми Макарьевскими Минеями, рукописью Симеона Метафраста, доставленной ему с Афона, русскими прологами, патериками и различными западными агиографическими сборниками. При этом, понимая, что имеющиеся у него материалы имели разную степень достоверности и соответствия православному вероучению, святитель старался очистить их от еретических утверждений и недостоверных фактов.
Значение Четьих-Миней для российского просвещения и русской культуры в целом трудно переоценить. Спустя века после кончины их святого составителя сборник читали и перечитывали и в дворянских домах, и в семьях духовенства, и в купеческих хоромах, и в крестьянских избах – и не только читали, но и пересказывали, так что и неграмотные приобщались к великому творению святителя, получая духовное назидание. Вот что, например, говорит о Четьих-Минеях Ф.М. Достоевский, хорошо знавший современную ему российскую жизнь во всех слоях населения: «По всей земле русской… распространен дух Четьи-Минеи. потому что есть чрезвычайно много рассказчиков и рассказчиц о житиях святых. Рассказывают они из Четьи-Минеи прекрасно, точно, не вставляя ни единого лишнего слова от себя, и их заслушиваются. Я сам в детстве слышал такие рассказы. Слышал я потом эти рассказы даже в острогах у разбойников, и разбойники слушали и воздыхали… В этих рассказах заключается для русского народа. нечто покаянное и очистительное. Даже худые, дрянные люди получали нередко странное, неудержимое желание идти странствовать, очиститься трудом, подвигом.» Одновременно Четьи-Минеи святителя