Высшее образование Мельников получил в Казанском университете, окончив словесный факультет со степенью кандидата в 1837 г. В университете он увлекся изучением Востока: учил арабский, персидский и монгольский языки, общался со студентами-бурятами и даже подружился с бурятским ламой. Увлечение восточной культурой, накладываясь на изначальное французское воспитание, помогло осознать себя по-настоящему. Мельников, по собственному признанию, пережил внутренний переворот и «переродился» в русского.
После окончания университета планировал продолжить научную карьеру на кафедре славянских наречий. Но из-за неизвестного конфликта был выслан в сопровождении солдата в город Шадринск Пермской губернии. Однако вскоре он был «прощён» и получил назначение на должность учителя в Пермской гимназии, где преподавал историю и статистику. Позже становится учителем истории в Нижегородской гимназии. Учителя-разночинцы относились к нему неприязненно. Им не нравились его светские привычки, поездки на балы, маскарады и т. п. Работу учителем Мельников соединял с должностью библиотекаря гимназии, правителя дел Нижегородского статистического комитета, члена тюремного комитета. Всё это давало большой жизненный материал для будущего литературного творчества.
Как писатель Мельников тяготел к традициям натуральной школы, чему способствовала служба в комитете по статистике. Первой публикацией стал цикл из девяти очерков по истории и экономике края – от Саровской пустыни до Перми. Это были «Дорожные записи на пути из Тамбовской губ. в Сибирь» (1840). Произведения носили фактографический характер. Данная черта сохранится как важная стилевая особенность на протяжении всего творчества писателя.
Первые собственно художественные произведения 1840 г., написанные в сатирической манере в подражание Гоголю, успеха не имели. Это были отрывки из романа «О том, кто такой был Эльпидифор Перфильевич и какие приготовления делались в Чернограде к его именинам» и «О том, какие были последние приготовления у Эльпидифора Перфильевича и как собирались к нему гости». По замыслу это должен быть роман «Торин», где Мельников хотел высмеять подражателей А.А. Бестужева-Марлинского, в особенности их «кудреватый слог». Вскоре сам автор писал брату о том, что никогда не простит себе, что «напечатал эту гадость». После первой литературной неудачи он оставляет писательство на 12 лет. Следующее художественное произведение Мельников опубликовал лишь в 1852 г.
Важными событиями в его жизни становятся знакомства в Нижнем Новгороде с В.И. Далем и с архиепископом Иаковом – специалистом по истории русского раскола. Под их влиянием Мельников сосредотачивается на изучении археологии, статистики, истории, работе с архивами.